Arzneimittel und Therapie

Neuraminidase-Hemmer: Oseltamivir bei Grippe-Freiwilligen

Oseltamivir ist ein Neuraminidase-Hemmer,der oral eingenommen werden kann. Dass er gut prophylaktisch und therapeutisch wirksam ist, zeigte sich in zwei randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudien an gesunden Freiwilligen, die eine bestimmte Menge eines Grippevirus in die Nase getropft bekamen.

Der Bedarf für ein wirksames Grippemittel ist groß. Das gilt sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe der Infektionen mit dem Influenza-A-oder -B-Virus.

Neuraminidase-Hemmstoffe gegen das Virus

Das wichtigste Oberflächen-Glykoprotein der Influenzaviren ist neben Hämagglutinin die Neuraminidase.Sie spaltet terminale Sialinsäure-Reste von viralen und zellulären Glykokonjugaten ab und scheint für eine anhaltende Virus-Vermehrung notwendig zu sein. Eine Hemmung der Neuraminidase führt zur Aggregation der Viruspartikel an der Zelloberfläche und untereinander. Ein Neuraminidase-Hemmstoff ist in Deutschland bereits auf dem Markt: Zanamivir (Relenza®). Er kann allerdings wegen seiner niedrigen oralen Bioverfügbarkeit, seines kleinen Verteilungsvolumens und seiner raschen renalen Ausscheidung nur intranasal oder per Inhalation angewendet werden.Mit Oseltamivir (Tamiflu®) wurde ein Neuraminidase-Hemmer entwickelt, der oral eingenommen werden kann. Oseltamivir (GS4104)ist ein Prodrug, und zwar der Ethylester des oral schlecht resorbierbaren GS4071.

Freiwillig grippekrank

In zwei randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudien in den USA wurden Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir in der Prävention und frühen Behandlung einer künstlich herbeigeführten Grippe untersucht. Teilnehmer waren gesunde Freiwillige, die für das in der Studie verwendete Grippevirus empfindlich waren. Sie hatten Hämagglutinations-Antikörpertiter von maximal 1:8. Alle bekamen eine festgelegte Menge des Influenza-A-Virus Texas/36/91 (H1N1) in Form von Nasentropfen. Die Teilnehmer wurden vom Tag vor der Inokulation bis acht Tage danach in Hotelzimmern isoliert. Die Präventionsstudie fand an der Universität von Rochester statt. Die Prophylaxe begann 26 Stunden vor der Virus-Inokulation und wurde fünf Tage lang fortgesetzt. Je 12 Teilnehmer nahmen einmal bzw. zweimal täglich 100 mg Oseltamivir ein, 13 erhielten Plazebo.

Infektion und Virusausschüttung wurden verringert

In der Behandlungsstudie an der Universität von Virginia gab es fünf Behandlungsarme: Je 16 Personen nahmen 20, 100 bzw. 200 mg Oseltamivir zweimal täglich, 200 mg einmal täglich oder Plazebo ein. Die Behandlung begann 28 Stunden nach der Virus-Inokulation und wurde fünf Tage lang fortgesetzt. Eine Grippeinfektion galt als nachgewiesen, wenn für das Influenzavirus an mindestens einem Tag nach der Inokulation eine positive Kultur vorlag und/oder wenn der Serum-Hämagglutinations-Antikörpertiter mindestens um das Vierfache stieg. Wichtigste Zielkriterien in der Präventionsstudie waren die Infektions- und die Virusausschüttungsrate. Die Virusausschüttung wurde in der Nasenspülflüssigkeit bestimmt. In der Behandlungsstudie stand die Virusmenge im Vordergrund, die in den täglich durchgeführten Nasenspülungen gefunden wurde. Berechnet wurde die Virusmenge als Fläche unter der Kurve (AUC) für die Virustiter über einen Zeitraum von sieben Tagen ab Behandlungsbeginn.

117 Erwachsene nahmen teil

Insgesamt nahmen 117 Erwachsene teil, 37 an der Präventionsstudie und 80 an der Behandlungsstudie. In der Präventionsstudie mussten 4 Teilnehmer (3 mit Oseltamivir) wegen zu hoher Anfangs-Antikörpertiter von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen werden. In der Behandlungsstudie wurden 11 Teilnehmer (8 mit Oseltamivir, 3 mit Plazebo) von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen, weil bei ihnen eine andere Viruserkrankung (1 mit Oseltamivir) hinzukam.

Präventionsstudie

Die Präventionsstudie hatte folgende Ergebnisse:

6 der 12 Teilnehmer mit Plazebo (50%) wiesen in der Nasenspülflüssigkeit das Influenzavirus auf, aber keiner der 21 auswertbaren Teilnehmer mit Oseltamivir.

8 Teilnehmer mit Plazebo (67%), aber keiner mit Oseltamivir hatte eine Grippeinfektion.

4 Teilnehmer mit Plazebo (33%) wiesen eine obere Atemwegsinfektion mit ihren charakteristischen Symptomen auf, aber keiner der Teilnehmer mit Oseltamivir. 3 Teilnehmer mit Plazebo (25% )hatten Fieber, 2 (16%) Husten.

Zwischen der einmal oder zweimal täglichen Gabe von 100mg Oseltamivir bestand kein signifikanter Unterschied.

Behandlungsstudie

Die Behandlungsstudie ergab:

Bei den grippeinfizierten Teilnehmern (69; 56 mit Oseltamivir, 13 mit Plazebo) war die Virusmenge in der Nasenspülflüssigkeit für alle Oseltamivirgruppen zusammen im Vergleich zu Plazebo verringert. Die Virusausschüttung dauerte mit Plazebo durchschnittlich 107 Stunden, mit Oseltamivir nur 58 Stunden.

Der Gesamtpunktwert für die Grippesymptome erreichte mit Oseltamivir einen niedrigeren Spitzenwert als mit Plazebo.

Die proentzündlichen Zytokine Interleukin-6, Tumornektrosefaktor-alpha und Interferon-gamma stiegen in der Plazebogrupe bis 4 Tage nach der Inokulation dagegen unverändert.

Fazit: Oseltamivir schützt

In beiden Studien wurde keine dosisbegrenzende Unverträglichkeit des Neuraminidase-Hemmers beobachtet. Alle Patienten nahmen sämtliche Dosen ein. 18% der mit Oseltamivir und 5% der mit Plazebo Behandelten klagten über Magen-Darm-Beschwerden, meist leichte bis mittelstarke Übelkeit, seltener Erbrechen. Die Übelkeit trat meist nach der ersten Dosis und bei Einnahme auf nüchternen Magen auf.

Demnach schützt bei experimenteller Inokulation mit einem Grippevirus die vorher begonnene orale Einnahme von Oseltamivir vollständig vor der Infektion und Virusausschüttung. Die frühzeitig begonnene Therapie senkt einerseits Ausmaß und Dauer der Virusausschüttung, andererseits Schwere und Dauer der Grippeerkrankung. Klare dosisabhängige Wirksamkeitsunterschiede wurden nicht beobachtet. Eine Einnahme mit den Mahlzeiten scheint die Gefahr gastrointestinaler Beschwerden herabzusetzen. Mit diesen Ergebnissen bei experimentell induzierter Grippe ist Oseltamivir ein vielversprechender Arzneistoff für die natürliche Grippe. Erste Feldstudien haben die prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit des oralen Neuraminidase-Hemmers bei natürlicher Grippe bereits bestätigt.

Literatur: Hayden, F. G., et al.: Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza. J. Am. Med. Assoc. 282, 1240–1246 (1999).

Oseltamivir (Tamiflu, bei uns noch nicht auf dem Markt)ist ein Neuraminidase-Hemmer,der oral eingenommen werden kann. Dass er gut prophylaktisch und therapeutisch wirksam ist, zeigt sich in zwei randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudien an gesunden Freiwilligen,die eine bestimmte Menge eines Grippevirus in die Nase getropft bekamen.

DAZ 2000, Nr. 1, S. 31, 02.01.2000

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