Design neuartiger Serinproteaseinhibitoren

Bei seiner Suche nach neuartigen Serinproteaseinhibitoren stützt sich der Referent nicht nur auf die Serinproteaseforschung seines Instituts, sondern auch auf Erkenntnisse aus dem Gebiet der Marinen Biotechnologie, die am Greifswalder Institut für Pharmazeutische Biologie gewonnen wurden.

Serinproteasen zählen zu den Schlüsselenzymen im menschlichen Organismus und sind an der Steuerung zahlreicher Vorgänge wie Verdauung, Blutkoagulation, Fibrinolyse oder Entzündungsentstehung beteiligt. An einen idealen Inhibitor werden folgende Anforderungen gestellt:

• minimaler peptidischer Charakter,
• hohe Stabilität,
• gute Membranpermeabilität,
• lange Lebensdauer,
• hohe Selektivität,
• gute Bioverfügbarkeit sowie
• eine Molekularmasse unter 1000 Dalton.

Cyanopeptide

Auf dem Wege zu neuen Leitstrukturen entschied sich Dr. Radau für die Gruppe der Cyanopeptide. Diese sind linear oder zyklisch verknüpfte Inhaltsstoffe der Cyanobakterien und bestehen teilweise aus atypischen Aminosäuren. Das Wirkspektrum erstreckt sich von ACE-Hemmung über Calciumantagonismus bis hin zu antifungalen und antibakteriellen Effekten.

Ausgehend von der Leitsubstanz des linearen Aeruginosin 98-B aus Microcystis aeruginosa, synthetisierte Dr. Radau verschiedene Analoga. Zur Vereinfachung dieser natürlichen Leitsubstanz wurden bei der konvergent durchgeführten Synthese die vorhandenen Stereozentren reduziert, Octahydroindol gegen Prolin und der basische Agmatinrest gegen eine Piperazyl-ethylester-Teilstruktur ausgetauscht.

Bei der Testung erwiesen sich erwartungsgemäß die meisten Substanzen als Inhibitoren, erstaunlich hingegen war der beobachtete agonistische Effekt einer Substanz. Im weiteren Verlauf seiner Forschungsarbeiten wird sich der Referent zusätzlich den zyklischen Cyanopeptiden widmen, um deren Selektivität als Serinproteaseinhibitoren zu bestätigen.