A. JunkerISOPP VII in Prag – Bericht vom 7. In

Orale Fluoropyrimidine

5-Fluorouracil (5-FU) ist eins der ältesten zytostatischen Arzneimittel. Mehr als drei Jahrzehnte nach seiner Einführung spielt es immer noch eine Schlüsselrolle in der Behandlung von bösartigen Tumoren der Brust, des Hals- und Nackenbereichs und besonders des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts. Etwas weniger häufig wird es bei anderen Entitäten wie Blasen- und Ovarialkrebs angewendet. Die Popularität des 5-FU beruht auf seinem breiten Antitumorspektrum und seiner relativ geringen Toxizität.

Trotzdem hat auch das 5-FU seine Grenzen: Zunächst hat es eine relativ begrenzte Wirksamkeit - seine Ansprechrate beim kolorektalen Karzinom beträgt in der Monotherapie nur 10 bis 15%, was möglicherweise an seiner kurzen Halbwertszeit (weniger als 10 Minuten) liegt. Das ist sehr unvorteilhaft bei einem Arzneimittel, das hauptsächlich auf Zellen in der s-Phase, einer relativ kurzen Zeit innerhalb des Zellzyklus, wirkt. Kontinuierliche Infusionen umgehen dieses Problem, sind aber aus logistischen Gründen oft schwierig. Eine orale Verabreichung von 5-FU ist nicht effizient, da es im Gastrointestinaltrakt nur zu einer schlechten und nicht abschätzbaren Resorption kommt und 5-FU außerdem eine erhebliche gastrointestinale Toxizität aufweist.

Trotzdem sind inzwischen einige Substanzen entwickelt worden, mit deren Hilfe 5-FU in oraler Form appliziert werden kann: Capecitabin, UFT, 776C85, BOF, S-1. Diese Entwicklungen basieren auf zwei Strategien: 1. Alle außer 776 sind pro-drugs, die oral gut resorbiert werden. 2. Alle außer Capecitabin enthalten einen mehr oder weniger starken Inhibitor der Dihydropyrimidindehydrogenase, des Enzyms, das für den Abbau des 5-FU zuständig ist.

Mit diesen Substanzen soll es möglich werden, 5-FU mit einer guten und vorhersagbaren Resorption und Pharmakokinetik oral applizierbar zu machen. Einige vorläufige Resultate haben schon eine gute Wirksamkeit dieser Substanzen gegen eine Reihe von soliden Tumoren, wie Brust-, Nacken- und Halstumoren, gezeigt. Das interessanteste Ziel zur Bewertung dieser Substanzen bleibt aber die Behandlung der kolorektalen Tumoren. Hier liegen schon einige randomisierte Studien vor, die für das UFT und das Capecitabin gleichwertige response-Raten wie für das Mayo-Protokoll mit 5-FU/Folinsäure aufweisen, aber ein besseres Nebenwirkungsprofil zeigen und für den Patienten angenehmer sind.

Diese oralen 5-FU-Abkömmlinge werden in den nächsten Jahren mit Sicherheit ihren Platz in der onkologischen Chemotherapie einnehmen, wenn auch noch einige Fragen zu ihrem sinnvollen Einsatz zu beantworten bleiben.

Docetaxel

Docetaxel, nach dem Paclitaxel ein weiterer Vertreter der Taxane, wirkt als Inhibitor der Zellteilung, indem es das aus Mikrotubuli bestehende Zellskelett im polymerisierten Zustand stabilisiert und damit funktionsunfähig macht. Während des natürlichen Zellzyklus werden aus Tubulindimeren Mikrotubuli erzeugt, die wiederum den Spindelapparat konstituieren. Docetaxel unterstützt zunächst die Aggregation der Tubulindimere, blockiert dann jedoch die Disaggregation der Mikrotubuli und verhindert somit die Zellteilung.

Bisher wurde Docetaxel beim fortgeschrittenen Mammakarzinom eingesetzt. Im Vergleich zur Doxorubicinbehandlung, dem bisher gängigen Therapiestandard, wirkte Docetaxel besser bei der systemischen Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Nach der Zulassung zur Therapie des Mammakarzinoms folgte im Januar 2000 die Zulassung zur Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) als second-line-Therapie. Zu dieser Zulassung führten zwei Studien, von denen die eine Docetaxel beim fortgeschrittenen NSCLC mit der bestmöglichen supportiven Therapie verglich, während die andere Studie Docetaxel mit Vinorelbin bzw. Ifosfamid verglich. In beiden Studien lebten die Patienten mit der second-line-Docetaxel-Therapie eindeutig länger, zusätzlich war eine verbesserte Lebensqualität zu verzeichnen.

Studien zum Einsatz von Docetaxel sowohl als Mono- als auch als Kombinationstherapie in der first-line-Behandlung des NSCLC sind ebenfalls schon angelaufen, ebenso solche zur Radiosensibilisierung in Verbindung mit einer Bestrahlung.

Docetaxel ist etwas besser wasserlöslich als Paclitaxel und bedarf nicht so großer Mengen Lösungsvermittler. Deshalb muss eine applikationsfertige Lösung auch nicht in Glasflaschen zubereitet werden, sondern kann bei kurzer Verweildauer im Infusionsbeutel sogar in PVC-Beuteln abgegeben werden. Da jedoch die Kompatibilität von Docetaxel in PVC-Beuteln überwiegend abhängig ist von der Kontaktdauer, sollte bei einer Kontaktdauer von über acht Stunden dem PVC-Beutel eine Polyethylenflasche vorgezogen werden, um Auslösen von Diethylhexylphthalat (DEHP) aus den PVC-Beuteln zu vermeiden.

Der Transport von zubereitetem Docetaxel muss nicht mehr wie anfangs in einer Kühlkette erfolgen, da durch den Austausch der Lösungsvermittler von Polysorbat 80 in Polysorbat 80 DF/RPR 1 der pH-Wert erniedrigt wurde, was zu einer besseren Stabilität geführt hat.

Gentherapie

Die Gentherapie ist ein Bestandteil der Biotechnologie und beschreibt die beabsichtigte Einbringung von Genen in menschliche Zellen. Nachdem zwischen 1961 und 1965 der genetische Code identifiziert wurde, begann man 1973 mit dem Klonieren von Tier-DNA zur Gewinnung von Tierinsulin. 1981 folgten Klonierungsversuche mit menschlicher DNA, und Ende der 80er-Jahre wurden erste Gentherapieversuche begonnen: Der erste menschliche Gentransferversuch wurde vor elf Jahren bei einem Patienten mit einem malignen Melanom unternommen, der genetisch modifizierte autologe T-Zellen bekam.

Bis jetzt sind weltweit 232 klinische Gentherapieuntersuchungen gemacht worden, überwiegend in der Onkologie, aber auch zur Bekämpfung von AIDS und erblichen Erkrankungen. Initial untersuchten Gentherapieexperimente die Auswirkungen von Defekten einzelner Gene. So konnte gezeigt werden, dass bei der zystischen Fibrose mit einer CTFR-Gen-Mutation der Defekt durch das Einbringen des normalen Gens korrigiert werden kann. Da die Krebsauslösung ein multifaktorielles Geschehen ist, an dem einige Genmutationen beteiligt sein können, kann die Einbringung eines einzigen Gens hier nicht optimal sein.

Laufende Studien zur Krebs-Gentherapie umfassen

• rekombinante Impfstoffe als Immuntherapeutika,
• die Anwendungen von Vektoren zur Arzneistofffreisetzung,
• den direkten Ersatz des mutierten Tumorsuppressorgens und
• die Inaktivierung von Onkogenen.

Derzeit ist noch kein gentherapeutisches Präparat von der FDA zugelassen, viele Substanzen befinden sich aber schon in Phase I und II der klinischen Prüfung. Wie bei anderen neuen antineoplastischen Substanzen werden diese Versuche überwiegend bei sehr stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt. Bei diesen Patienten ist es zwar nicht zu einem deutlichen Rückgang der Tumormasse gekommen, aber die vorläufigen Ergebnisse sind ermutigend, besonders in der Behandlung des Lungenkrebses und des Melanoms.

Wenn es auch schon viele Gene gibt, die sich für eine Therapie eignen, so besteht doch das größte Problem im klinischen Alltag heute noch darin, das neue Gen in die Zelle, durch das Zytoplasma in den Zellkern und damit an seinen Zielort zu dirigieren und es dort zu aktivieren. Bei der Methode des viralen Gentransfers wird das Gen mit Hilfe eines Virus (als Vektor) in die Zelle gebracht. Als positives Beispiel für diese Methode ist die intratumorale Implantation eines p53-Gens mit einem Adenovirus-Vektor zu nennen. Hier haben in einigen Studien Patienten mit NSCLC eine Stabilisierung ihrer Erkrankung erfahren. Bei vielen gentherapeutischen Therapieansätzen sind aber auch noch Misserfolge zu verzeichnen.

Sicher befindet sich die Gentherapie noch in den Kinderschuhen, und es bleiben noch viele Fragen, wie die optimale Freisetzung, Schemata, Dosierungen und natürlich auch ethische und ökonomische Aspekte, zu beantworten sind, aber viele laufende Studien werden der Gentherapie vielleicht helfen, sich in den nächsten Jahren in der Onkologie als Standard zu etablieren, zumal sie keine Toxizität aufweist.

Ökonomische Aspekte der Gentherapie

Barry Goldspiel, Pharmaziedirektor im National Institute of Health (NIH) Clinical Center, Bethesda, USA, griff das Thema der Gentherapie auf und beleuchtete es unter Gesichtspunkten der Pharmakoökonomie. Bei ausgiebiger Quellenrecherche hatte er nur eine Studie aus Japan gefunden, die dazu Angaben macht: Sie beinhaltet nur drei Patienten mit einer malignen Erkrankung: Einer war mit Kosten von 18,9 Millionen Yen gentherapeutisch behandelt worden, die anderen beiden hatten sich einer Hochdosischemotherapie mit anschließender Knochenmarktransplantation unterzogen, mit Kosten von 7,4 Mio. Yen bzw. 10,5 Mio. Yen. Der Referent stellte die Aussagekraft dieser Studie in Frage, zumal ja auch nur drei Patienten aufgenommen waren, und mutmaßte mit seiner eigenen Erfahrung vom NIH, dass die Gentherapie auch billiger sein könne.

Aber abgesehen von solchen Vermutungen stellte Goldspiel zur Diskussion, dass die Gentherapie durchaus auch als vorbeugende Maßnahme bei festgestelltem Gendefekt durchgeführt werden könne. Gerade in der Onkologie wäre eine solche vorbeugende Behandlung sicher billiger als später die onkologische Behandlung mit allem, was dazu gehört. In der sich anschließenden Diskussion wurde dieses Argument aufgegriffen und mit folgendem Vergleich bekräftigt: Als es um die breitflächige Einführung von Impfungen in der westlichen Welt ging, wurde auch nicht nach den Kosten gefragt, sondern nur die Effizienz gesehen. In diesem Sinne ist eine Vorbeugung sicher sinnvoll, denn Krebs ist ja auch keine seltene Krankheit.

Monoklonale Antikörper

Der Aufstieg der monoklonalen Antikörper von ersten Versuchen in Laboratorien über erste klinische Studien bis hin zum normalen Klinikalltag zur Behandlung von malignen hämatologischen Erkrankungen und soliden Tumoren hat 20 Jahre gedauert. Nachdem die ersten Schwierigkeiten der Entwicklung der Antikörper und der pharmazeutischen Formulierung überwunden worden sind, stehen inzwischen Antikörper zur Verfügung, die erfolgreich Tumorzellantigene angreifen, so z. B. CD20 auf malignen B-Lymphozyten, CD33 auf Leukämieblasten und HER2/NEU auf Brustkrebszellen. Unkonjugierte CD20-Antikörper induzieren partielle und komplette Responderraten von bis zu 50% bei Patienten mit fortgeschrittenem, niedrig-malignem Non-Hodgkin-Lymphom. In Kombination mit einem CHOP-Schema und auch durch eine Konjugation des Antikörpers mit Radionukliden können die Remissionsraten bis zu 95% gesteigert werden. Auch Konjugate aus dem CD33-Antikörper und einem Zytostatikum zeigen eine vielversprechende Aktivität bei Patienten mit schwerer akuter myeloischer Leukämie.

Der HER2-Antikörper Tastuzumab führt bei Patientinnen mit einer Überexpression des HER2-Onkogens bei Brustkrebs ebenfalls zu guten Ansprechraten. Diese positiven Ergebnisse bilden eine gute Basis für weitere Verfeinerungen der bis jetzt in der Antikörperbehandlung in der Onkologie erreichten Erfolge.

Glutamin: Eine neue Möglichkeit zur Chemoprotektion?

Glutamin ist eine essenzielle Aminosäure, die für verschiedene Zwecke in der Onkologie Verwendung findet. Glutamin ist ein Ausgangstoff der Purin- und Pyrimidinsynthese und elementares Substrat für die Mucosa des Gastrointestinaltrakts. In verschiedenen Studien wurde der Einfluss des Glutamins auf eine mögliche Verhinderung oder Milderung der toxischen Effekte einer Standard- oder Hochdosischemotherapie oder einer Radiotherapie untersucht. Einige Studien haben gezeigt, dass Glutamin Schmerzen nach einer Knochenmarktransplantation verringern kann. Intravenös appliziertes Glutamin verringert das Auftreten einer Mucositis nach Chemotherapie, oral verabreichtes Glutamin hat allerdings keinen Effekt auf eine orale Mucositis.

Ebenfalls wurde der Einfluss von Glutamin auf die durch Irinotecan verursachte Diarrhö untersucht (J. Clin. Oncol. 2000; 18, 450 - 451). In dieser Studie konnten die mit Glutamin behandelten Patienten die Irinotecantherapie häufiger in der ursprünglichen Dosierung fortsetzen als die Kontrollgruppe. Außerdem scheint Glutamin vor Paclitaxel-induzierter Neuropathie zu schützen: Bei Patientinnen, die initial nach Paclitaxeltherapie eine Neuropathie entwickelt hatten, traten die Symptome bei weiteren Behandlungszyklen nicht wieder auf, wenn sie begleitend mit Glutamin behandelt wurden (J. Clin. Oncol. 1997; 15, 2385 - 2393). Da die vorliegenden Studien teilweise widersprüchliche Ergebnisse aufweisen, sind weitere Studien abzuwarten.

Arsentrioxid zur Behandlung der Akuten Promyelozytenleukämie

Die akute myeloische Leukämie (AML, ANLL) wird nach morphologischen und zytochemischen Gesichtspunkten in verschiedene FAB-Typen (FAB = French-American-British Cooperative Group) eingeteilt. Der morphologische Subtyp nach der FAB-Klassifikation hat keinen Einfluss auf die Wahl der Therapie mit Ausnahme der Promyelozytenleukämie (AML-M3). Die AML-M3 stellt eine eigene therapeutische Entität dar, da die Leukämiezellen sich durch Retinoide zur terminalen Differenzierung und damit Elimination bringen lassen. Die Prognose dieser Erkrankung, die zu 10 bis 15% bei erwachsenen ANNL-Fällen auftritt, hat sich in den letzten Jahren durch den Einsatz von all-trans-Retinsäure (ATRA) wesentlich verbessert. Da aber ATRA nicht geeignet ist, die anfängliche Remission zu erhalten, und die meisten Patienten eine Resistenz entwickeln, scheint jetzt der Einsatz von Arsentrioxid bei diesen Patienten sinnvoll.

Arsen, lange nur als Umweltgift angesehen, war eine der ersten Substanzen, von der ein therapeutischer Effekt bei Leukämien beschrieben wurde. Schon zu Ende des 19. und zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde beschrieben, dass es unter Arsentrioxid bei chronisch lymphatischen Leukämien zu einem schnellen Abfall der Leukozytenzahlen, zu einem Anstieg des Hämoglobins und zu einer Reduktion der Splenomegalie kam.

Jetzt haben Studien im St. Vincent's Hospital in Melbourne gezeigt, dass Arsentrioxid auch ein hochwirksames Medikament für Patienten mit einer akuten Promyelozytenleukämie, die eine ATRA-Resistenz ausgebildet haben, ist. Als Nebenwirkung kann es zu einer Hyperleukozytose kommen, die teilweise sogar letal ist. In weiteren Studien muss deshalb diese Nebenwirkung genau untersucht werden und optimale Dosierungen gefunden werden. In der Zukunft soll auch der Effekt von Arsentrioxid auf die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie sowie die Behandlung des Multiplen Myeloms untersucht werden.

Spezialisierung in der onkologischen Pharmazie

Ein deutlicher Unterschied bei den onkologisch arbeitenden Apothekern spielt in den einzelnen Ländern die Rolle der Spezialisierung, die während einer Podiumsdiskussion zur Debatte stand. Zunächst wurde die am weitesten entwickelte Spezialisierung in den USA vorgestellt: In den letzten fünf Jahren hat sich der Prozess der Weiterbildung immer differenzierter entwickelt. Dort ist am Ende einer einjährigen Ausbildung an bestimmten, berechtigten Zentren, in denen verschiedene Tätigkeiten durchgeführt werden müssen, eine Prüfung abzulegen, die den Apotheker dann zum Spezialisten für onkologische Pharmazie macht.

In Deutschland ist bis jetzt die Apothekerkammer Hamburg am weitesten auf dem Weg zu einer Spezialisierung. Konkrete Satzungen zu der Zertifizierung wurden im vergangenen Jahr verabschiedet: Die Weiterbildung soll zwei Jahre dauern, und die ersten geforderten Weiterbildungsseminare finden bereits im Sommer 2000 statt. Es bleibt zu wünschen, dass die anderen Bundesländer bald diesem gut durchdachten und ausgearbeiteten Beispiel folgen werden.

Sicherer Umgang mit Zytostatika

Auch während des diesjährigen ISOPP Meetings wurde immer wieder auf den praktischen Führer zum sicheren Umgang mit zytotoxischen Substanzen hingewiesen, der im vergangenen Jahr unter Zusammenarbeit des Universitätskrankenhauses Freiburg, der ISOPP und der Firma Bristol-Myers Squibb erarbeitet worden ist und inzwischen in der dritten deutschen Auflage, der zweiten englischen und bald auch in Spanisch, Französisch und Italienisch zur Verfügung steht.

In dem 42-seitigen, gut lesbaren Handbuch werden alle Aspekte abgehandelt, die für den praktischen Umgang mit antineoplastischen Substanzen wichtig sind: Angefangen von Forderungen an die eigentliche Herstellung, incl. Herstellungsraum, über den sicheren Transport auf Station und den Umgang mit anfallenden Abfällen, behandelt der Führer auch ausführlich den Umgang mit den Ausscheidungsprodukten des Patienten und die Reinigungsprozesse nach versehentlichem Verschütten.

Besonders gut geeignet ist der Führer auch zur Vorbereitung auf die Schulung des Personals zum Umgang mit Zytostatika. Eine solche Unterweisung muss alle 6 Monate durchgeführt werden und sollte das gesamte Personal umfassen, das in irgendeiner Form mit Zytostatika in Berührung kommt, angefangen vom herstellenden Personal in der Apotheke über das gesamte Stationspersonal bis hin zum Reinigungspersonal sowohl in der Apotheke als auch auf Station. Ein weiteres Kapitel beschäftigt sich sogar mit der Unterweisung von ambulanten Patienten.

Wer dieses Handbuch noch nicht hat, sollte es für die Apotheke, für die Station und für Schulungen anfordern bei Bristol-Myers Squibb GmbH, "Cytostatic Manual", Sapporobogen 6 - 8, 80809 München.