Nierentransplantation: Studien zur Kombination von Fluvastatin mit Ciclosporin

Unter den kardiovaskulären Erkrankungen ist besonders die Hyperlipidämie im Anschluss an eine Nierentransplantation eine häufig auftretende Komplikation. Nach einer Studie aus dem Jahr 1998 weisen 60 Prozent der nierentransplantierten Patienten Gesamtcholesterinspiegel von mehr als 6,2 mmol/l (240 mg/dl) und einen LDL-Cholesterinspiegel von mehr als 3,4 mmol/l (131 mg/dl) auf. Damit ist die Hyperlipidämie in zweierlei Hinsicht kritisch zu bewerten: Zum einen bewirkt sie einen möglichen Anstieg kardiovaskulärer Erkrankungen, zum anderen bildet sie einen wichtigen Risikofaktor für das Langzeitergebnis der Transplantation.

Lipidspiegel senken

Diätetische Maßnahmen allein führen in der Regel nicht zu einer adäquaten Kontrolle der Hyperlipidämie. Bis vor kurzem standen keine lipidsenkenden Substanzen zur Verfügung, die ohne gravierende Auswirkungen auf die immunsuppressive Therapie des Patienten eingesetzt werden konnten. In der Gruppe der Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer) eignet sich insbesondere Fluvastatin zur Senkung des Cholesterinspiegels bei transplantierten Patienten. Zahlreiche klinische Prüfungen, in denen Fluvastatin in Dosierungen von 20, 40 und 80 mg pro Tag verabreicht wurde, belegen die Wirksamkeit des Wirkstoffes. So wurde das LDL-Cholesterin um bis zu 39 Prozent mit der höchsten Dosierung gesenkt, gleichzeitig wurden das Gesamtcholesterin und die Triglyceride dosisabhängig verringert. Im Hinblick auf das HDL-Cholesterin ergaben einige Studien statistisch signifikante Erhöhungen von bis zu 36 Prozent unter der Therapie mit Fluvastatin.

Interaktionen mit Ciclosporin

Das größte Hindernis, Statine bei nierentransplantierten Patienten in der Behandlung der Hyperlipidämie einzusetzen, lag in der Vergangenheit in deren Interaktionspotenzial mit Ciclosporin. Hier sind es vor allem unerwünschte Wirkungen auf die Skelettmuskulatur wie Myopathie und Rhabdomyolyse, die in direktem Zusammenhang mit den Plasmaspiegeln der Statine stehen.

Die Wechselwirkung zwischen Ciclosporin und den meisten Statinen kann auf die Hemmung des Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zurückgeführt werden. Je höher der von CYP 3A4 bei der Darm- oder Leberpassage verstoffwechselte Anteil ist, desto niedriger stellt sich die Bioverfügbarkeit der Originalsubstanz dar. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit resultieren daraus, dass sich der Grad der durch Cytochrome katalysierten präsystemische Metabolisierung in der Leber und in der Darmwand stark unterscheidet.

Eine Hemmung des Metabolismus von CSE-Hemmern, die eine hohe intestinale Resorptionsquote und eine niedrige Bioverfügbarkeit aufgrund eines ausgedehnten präsystemischen Metabolismus aufweisen, hat eine Zunahme der systemischen Exposition zur Folge. Diese kann einer Erhöhung der Serumspiegel um ein Vielfaches der ursprünglich applizierten Dosis entsprechen.

Ergebnisse von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zeigen jedoch, dass Fluvastatin überwiegend durch multiple CYP-Enzyme, vor allem CYP 2C9, und in geringerem Umfang CYP 3A4 und CYP 2C8 metabolisiert wird. Eine Kombination von Fluvastatin mit CYP 3A4-Substraten kann daher aufgrund der unterschiedlichen Metabolisierungswege als weitgehend unbedenklich eingestuft werden.

Keine biochemischen Anzeichen für Muskelschäden

In einem Belastungs-Provokationstest wurde bei transplantierten Patienten, die mit Fluvastatin behandelt wurden, untersucht, inwieweit die Kreatin-Phosphokinase und das Myoglobin steigen. Es konnten jedoch keinerlei Anzeichen für eine biochemische Schädigung der Muskulatur entdeckt werden. Fluvastatin wurde gut vertragen, und es gab keine unerwünschten Wirkungen auf die Leber- oder Nierenfunktion.

Zwei noch laufende Studien

Das Potenzial von Fluvastatin, das Überleben von Nierentransplantat-Empfängern sowohl im Hinblick auf kardiovaskuläre Mortalität als auch auf Abstoßung des Transplantats zu verbessern, wird gegenwärtig in zwei noch laufenden Studien untersucht: ALERT (Assessment of Lescol [fluvastatin] in Renal Transplantation) und SOLAR (Study of Lescol [fluvastatin] in Acute Rejection). Ziel von ALERT ist es, den Langzeiteffekt einer lipidsenkenden Behandlung auf schwere kardiale Ereignisse bzw. die Gesamtmortalität bei Empfängern von Nierentransplantaten zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser fünf Jahre dauernden internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Follow-Up-Studie bei 2100 Patienten werden 2002 vorliegen. SOLAR untersucht hingegen den Kurzzeiteffekt einer Behandlung mit Fluvastatin 40 mg/Tag vs. Plazebo auf die Häufigkeit behandelter Abstoßungsreaktionen während eines dreimonatigen Behandlungszeitraumes. Die ersten Ergebnisse der Studie, der Daten von 350 Empfängern von Nierentransplantaten zu Grunde liegt, werden noch dieses Jahr erwartet.