Atorvastatin

1. Handelspräparat

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2. Einordnung

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

3. Indikationen

3.1 Primäre Hypercholesterinämie

3.2 Kombinierte Hypertriglyceridämie Dies entspricht der Klassifizierung Typ IIa und IIb nach Frederikson. Die Anwendung von Atorvastatin ist indiziert, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen keine ausreichende Wirkung erbringen.

4. Pharmakologie

4.1 Wirkungsmechanismus Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Die HMG-CoA-Reduktase ist das Schlüsselenzym bei der Cholesterinbiosynthese. Es katalysiert die Reduktion von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat.

Durch die Hemmung der Cholesterinbiosynthese und Abnahme der extrazellulären Cholesterinkonzentration wird die Low-density-Lipoprotein(LDL)-Rezeptorsynthese erhöht. Als Folge der erhöhten LDL-Rezeptoranzahl kommt es zu einer vermehrten Aufnahme von LDL in die Zellen, einem beschleunigten Abbau und einer veränderten Clearance von LDL und Intermediate-density Lipoproteinen (IDL). Atorvastatin senkt auf diese Weise den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma.

Atorvastatin erniedrigt den Gesamt-Cholesteringehalt um etwa 30 bis 45%, den LDL-Cholesteringehalt um 40 bis 60%, den Gehalt an Apolipoprotein B um 30 bis 50% und den Gehalt an Triglyceriden um 10 bis 35%. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg des High-density-lipoprotein(HDL)-Cholesterins und des Apolipoprotein-A-Gehalts. Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B führt zu einer Reduktion des Risikos kardiovaskulär bedingter Ereignisse und Todesfälle.

4.2 Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Resorption beträgt zwar 95%, die systemische Bioverfügbarkeit liegt jedoch nur bei 30%. Atorvastatin unterliegt einer präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und einem First-pass-Metabolismus in der Leber.
• Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration bei oraler Applikation: 1-2 h.
• Plasmaproteinbindung: 98%.
• Metabolismus: Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4A metabolisiert. Es entstehen biologisch aktive Metabolite, die etwa 70% der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase bewirken.
• Ausscheidung: Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung über die Galle ausgeschieden.
• Eliminationshalbwertszeit: Die mittlere Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma liegt bei 14 h.
• Wirkungsdauer: Nach oraler Applikation beträgt die Halbwertszeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmung 20 bis 30 h. Der therapeutische Effekt wird nach zwei Wochen, der maximale therapeutische Effekt nach vier Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt unter Dauertherapie erhalten.
• Therapeutische Dosierung: 1 x 10 bis 1 x 80 mg Atorvastatin täglich.

5. Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Schwangerschaft Tierversuche zeigen Hinweise auf teratogene Wirkung. Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor. Atorvastatin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

5.2 Stillzeit Da keine genauen Informationen vorliegen, ob Atorvastatin in die menschliche Muttermilch übertritt, ist die Substanz während der Stillzeit kontraindiziert.

5.3 Leber- und Nierenfunktion Leberfunktionstests sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, erhöhtem Alkoholkonsum und erhöhter Transaminase-Konzentration im Plasma, größer als das Dreifache des oberen Normwertes, wird eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Reduzierung der Dosis nicht erforderlich.

5.4 Einfluss auf die Skelettmuskulatur Bei Patienten mit Symptomen einer Myopathie sollte der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel kontrolliert werden. Bei dauerhafter Erhöhung des CPK-Spiegels auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes wird eine Dosisreduktion oder Abbruch der Therapie empfohlen.

5.5 Kontraindikationen

• Leberfunktionsstörungen (siehe Punkt 5.3)
• Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes
• Myopathie
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Kontrazeption

5.6 Kontrolluntersuchungen Vor Behandlungsbeginn und danach sollten in regelmäßigen Abständen Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Punkt 5.3).

5.7 Wechselwirkungen Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Ciclosporin, Fibraten, Makrolidantibiotika, Antimykotika vom Azol-Typ oder Nicotinsäurederivaten (Niacin) erhöht das Risiko einer Myopathie, bei schwer kranken Patienten auch das Risiko einer Rhabdomyolyse.

Atorvastatin sollte zusammen mit Hemmstoffen von Cytochrom P4503A4A wie Immunsuppressiva (Ciclosporin), Makrolidantibiotika und Antimykotika vom Azol-Typ nur mit Vorsicht eingenommen werden. Die Kombination mit bestimmten Medikamenten kann zur Verstärkung oder Abschwächung der Atorvastatinwirkung führen.

Metabolische Interaktionen:

• Hemmstoffe von Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) wie Ciclosporin, einige Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin), Calciumantagonisten und Antimykotika vom Azol-Typ erhöhen den Atorvastatin-Plasmaspiegel.
• Die Kombination von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva führt zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Norethisteron und Ethinylestradiol.
• Durch Atorvastatin erhöhte Spiegel von Warfarin führen zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit.
• Atorvastatin führt über einen nicht näher charakterisierten CYP-unabhängigen Mechanismus zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Digoxin um ca. 20%.

Resorption von Atorvastatin:

• Colestipol führt zu einer verminderten Atorvastatin-Plasmakonzentration um ca. 25%.
• Antazida (Magnesium- und Aluminiumhydroxid) verringern den Plasmaspiegel von Atorvastatin um ca. 35%.

Pharmakodynamik von Atorvastatin:

• Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Ciclosporin, Fibraten, Makrolidantibiotika, Antimykotika vom Azol-Typ oder Nicotinsäurederivaten (Niacin) erhöht das Risiko einer Myopathie, bei schwerkranken Patienten auch das Risiko einer Rhabdomyolyse.

6. Nebenwirkungen

Gelegentlich:

• Gastrointestinaltrakt: Blähungen, Obstipation, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerz, Übelkeit
• Nervensystem: Kopfschmerz, Schlaflosigkeit
• Muskel, Skelett: Myalgie, Asthenie
• Leber: Erhöhung der Serum-Transaminasen

Selten: Diese treten teilweise ohne gesicherten Zusammenhang mit Atorvastatin auf:

• Nervensystem: Parästhesien, periphere Neuropathie, Schwindel
• Muskel, Skelett: Myositis, Myopathie, Rhabdomyolyse
• Leber: Pankreatitis, Hepatitis, cholestatischer Ikterus
• Haut: Pruritus, Hautausschlag, allergische Reaktionen, angioneurotisches Ödem
• Blut: Thrombozytopenie
• Haar: Alopezie
• Stoffwechsel: Hyperglykämie, Hypoglykämie
• Sonstiges: Impotenz, Anorexie, Schmerzen in der Brust

7. Hinweise zur Einnahme

Atorvastatin wird einmal täglich, unabhängig von der Tageszeit und Mahlzeiten, oral eingenommen.

8. Aufbewahrung

Keine besonderen Lagerungshinweise.

9. Überdosierung

Es gibt keine spezielle Therapie bei einer Überdosierung mit Atorvastatin. Der Patient wird symptomatisch behandelt. Leberfunktionstests und Bestimmung der Creatinphosphokinase-Konzentrationen im Serum sollten durchgeführt werden.

Literatur: Lea, A.P., D. McTravish: Atorvastatin: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias. Drugs 53, 828-847 (1997). Mutschler, E.: Arzneimittelwirkungen, 7.Auflage, Seite 437-438. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1996. Pauli-Magnus, C., M. Eichelbaum: Arzneiverordnung in der Praxis: Arzneimittelinteraktionen bei der Therapie mit Statinen, Ausgabe 2/2000, Seite 9-10. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Köln 2000. Scholz, H., U. Schwabe: Taschenbuch der Arzneibehandlung, 12.Auflage, Seite 377-378. Urban & Fischer Verlag, München/Jena 2000. Schrott, H., et al.: A multicenter, placebo-controlled, dose-ranging study of atorvastatin. J. Cardiovasc. Pharmacol. 3, 119-124 (1998). Stern, R.H., et al.: Pharmacodynamics and pharmacokinetic relationships of atorvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor. J. Clin. Pharmacol. 40, 616-623 (2000).