Tag der Pharmazie in Hamburg: Zukunftsweisende Forschung in sanierten Gebäuden

Der große Hörsaal des Institutes reichte für die zahlreichen Interessenten kaum aus, die Prof. Dr. Jobst B. Mielck zum Tag der Pharmazie begrüßen konnte. Er vertrat den erkrankten geschäftsführenden Direktor Prof. Dr.Detlef Geffken und sprach insbesondere die Rahmenbedingungen für die universitäre Lehre an.

Durch die neue Approbationsordnung würden neue Bereiche in das Pharmaziestudium einbezogen, der interdisziplinäre Charakter gestärkt und der Anteil der Medizin erhöht, die naturwissenschaftliche Basis aber dementsprechend beschränkt. Angesichts des staatlichen Ausbildungsauftrages sollte der Staat auch die erforderlichen Mittel bereitstellen, doch seien noch nicht einmal alle Änderungen durch die Approbationsordnung von 1989 dauerhaft gesichert.

Der Tag der Pharmazie 2001 biete andererseits auch Grund zum Dank für die nun abgeschlossene grundlegende Sanierung des Institutsgebäudes. Das Institut sei "zwei Jahre ohne Narkose unter Feldbedingungen operiert" worden. Dabei sei der volle Lehrbetrieb aufrechterhalten worden, doch habe es Verzögerungen in der Forschung gegeben. Nach dem erfolgreichen Umbau werde aber noch immer mit der inzwischen 30Jahre alten Grundausstattung gearbeitet.

Grußworte zwischen Institutsumbau und Klinischer Pharmazie

Doch sieht Dr. Dr. Jürgen Lüthje, Präsident der Universität Hamburg, in der Gebäudesanierung ein ermutigendes Zeichen für die weitere Entwicklung des Institutes. Er hob besonders die wichtigen Investitionen in die Sicherheit und die räumliche Integration der Pharmazeutischen Biologie und Mikrobiologie hervor. Er lobte die unterdurchschnittliche Studiendauer und geringe Abbrecherraten an der Hamburger Pharmazie. Für die Zukunft erwarte er grundlegende Veränderungen der Pharmazie durch die Einführung der Klinischen Pharmazie. Dies werde verstärkten Lehrexport aus der Medizin erforderlich machen.

Auch Dr. Hans-Jochen Gelberg, Präsident der Apothekerkammer Hamburg, sieht mit der Klinischen Pharmazie viele neue Aufgaben auf die Pharmazeuten zukommen. In Hamburg existiere hierzu ein 14-köpfiger Ausschuss, dem er für sein Engagement dankte. Es seien viele inhaltliche und organisatorischen Fragen zu klären, beispielsweise ob das neue Fach am Institut für Pharmazie oder am Universitätsklinikum angesiedelt werden solle. Gelberg machte zudem auf den zunehmenden Mangel an pharmazeutischem Nachwuchs aufmerksam. Bald würde Deutschland auch in der Pharmazie auf eine Green Card-Regelung angewiesen sein.

Nach Auffassung von Prof. Dr. Jürgen Heck, Dekan des Fachbereiches Chemie, sollten Veranstaltungen wie der Tag der Pharmazie zu einer stärkeren Corporate Identity der Institutsangehörigen führen. Er hob besonders das Engagement des Sponsorunternehmens GlaxoSmithKline hervor, das die Veranstaltung finanziert und den Wissenschaftspreis der Hamburger Pharmazie auslobt. Sehr erfreulich sei die Ankündigung, das diese Unterstützung auch in Zukunft fortgesetzt werden solle, obwohl der deutsche Hauptsitz des Unternehmens von Hamburg nach München umziehe.

Den richtigen Wirkstoff finden und...

An diesem Tag der Pharmazie wurde jedes der vier großen Teilgebiete der Pharmazie durch einen Vortrag repräsentiert. Damit wurde einerseits die Vielfalt der Pharmazie aufgezeigt und andererseits die Forschung an der Universität Hamburg anhand ausgewählter Beispiele vorgestellt. Als Beispiel für die Arbeiten in der Pharmazeutischen Chemie präsentierte Dr. Andreas Link die Suche nach neuen Wirkstoffen zur Behandlung von Infektionskrankheiten.

Die großen Probleme mit multiresistenten Keimen, besonders aus Krankenhäusern, zeigen, dass auch in Zukunft immer wieder neue Antiinfektiva benötigt werden, obwohl die Infektionskrankheiten schon als besiegt galten. Als grundsätzliche Wege zu neuen Arzneistoffen – nicht nur gegen Infektionskrankheiten – unterschied Link das strukturbasierte Design neuer Leitstrukturen und das Screening von Substanzbibliotheken.

Wenn ein Arzneistoff gezielt entwickelt werden soll, muss zunächst das molekulare Target mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden, möglichst gemeinsam mit den physiologischen Liganden. Typische Zielorte sind dabei Rezeptoren oder Enzyme. Meist gelingt eher die Blockade einer Funktion als das gezielte Auslösen durch künstliche Effektoren.

Das klassische Bild von Schlüssel und Schloss für die Wirkung am Zielort sei nur sehr grob, denn zwischen Wirkstoff und Zielstruktur bestünden verschiedene Arten dynamischer Wechselwirkungen. So könnten zusätzliche lipophile Reste die Affinität eines Arzneistoffes gegenüber physiologischen Liganden oft noch erhöhen. Dies berge aber die große Gefahr, große lipophile Moleküle zu gestalten, die wirksam sind, aber kaum noch an ihren Wirkort gelangten. Daher werde inzwischen bewusst mit eher hydrophilen Substanzen gearbeitet und neben der Affinität auch die Permeabilität und die Toxizität beachtet.

Anstelle der Arbeit an einzelnen Substanzen liefere die Festphasensynthese ganze Substanzbibliotheken, da hier die klassische Trennung von Synthese und Aufbereitung entfällt. So können mit Hilfe der kombinatorischen Chemie in kurzer Zeit Tausende von Substanzen hergestellt und getestet werden.

...das richtige Ziel treffen

Neben der Synthese der Wirkstoffe müssen außerdem geeignete Zielstrukturen ausgewählt werden. So würden insbesondere bei der Antibiotikaentwicklung möglichst "clean targets" angestrebt, die nur in den Mikroorganismen, aber nicht im Menschen existieren. Ein Beispiel hierfür sei der 1-Desoxy-D-Xylulose-5-phosphat (DOXP)-Stoffwechselweg für die Synthese der Isoprenoide. Dieser werde nur in Mikroorganismen genutzt, während Menschen und Tiere für diese Synthese den Mevalonatweg, d.h. einen grundsätzlichen Stoffwechselweg nutzen. Die Hemmung des DOXP-Weges – möglichst an mehreren Schritten – eröffne neue Perspektiven für die Therapie bakteriell verursachter Erkrankungen und auch der Malaria, da Plasmodium falciparum ebenfalls den DOXP-Weg nutzt (siehe hierzu auch Bericht in DAZ 11/2000, S.92ff.). Dieser Therapieansatz werde derzeit in einem gemeinsamen Projekt der Universitäten Gießen, Marburg und Hamburg erforscht und mit Bundesmitteln gefördert.

Technologie zwischen Verfahrenstechnik...

Prof. Dr. Jobst B. Mielck machte in seinem Vortrag die Doppelgesichtigkeit der Pharmazeutischen Technologie deutlich, die zwischen Verfahrenstechnik und Chemie steht. Als Beispiel für verfahrenstechnische Aspekte stellte er Hamburger Arbeiten zur Tablettierung vor. Der Verlauf der Verdichtung werde in vielen Arbeitsgruppen anhand der messbaren Kräfte und Wege untersucht. Doch ergeben sich Probleme aus der Beschreibung der Messdaten und der Zuverlässigkeit der Messungen. Gemessen würden stets integrale Daten, das Geschehen in der Matrix ist aber inhomogen.

Gegenüber der dynamischen Betrachtung biete die kinetische Beschreibung, d.h. der Druck-Zeit-Verlauf, weitere interessante Einblicke. Dies wurde von etlichen Doktoranden in Hamburg untersucht. So wurde beispielsweise geprüft, unter welchen Bedingungen das Verdichtungsverhalten der Haufwerke eher vom Arzneistoff oder eher vom Hilfsstoff geprägt wird. Doch müsse immer wieder hinterfragt werden, inwieweit eine Tablettiermaschine überhaupt als analytisches Instrument genutzt werden kann. Besonders problematisch sei, die Bewegung während des Verdichtungsvorganges zu berücksichtigen. Angesichts der zahlreichen Einflussfaktoren sollten Vergleiche zwischen verschiedenen Labors, sogar bei gleichartigen Messeinrichtungen, nur mit großer Vorsicht angestellt werden.

...und Chemie

Als Beispiel für die eher chemisch geprägte Seite der Pharmazeutischen Technologie stellte Mielck die Hamburger Arbeiten zur chemischen Stabilität von Wirkstoffen in festen Dispersionen vor. Dabei werden schwerlösliche Arzneistoffe in hydrophile Polymere eingebracht, um ihr Lösungsverhalten zu verbessern und damit die Bioverfügbarkeit zu erhöhen.

In jüngerer Zeit wurden als schwerlösliche Arzneistoffe Peptide untersucht. Als Polymer dienen dabei vernetzte Polyacrylsäuren (Polycarbophil®). Am Beispiel des Desmopressins wurden umfangreiche Versuche zur Lagerstabilität verschiedener Zubereitungen ausgeführt (siehe hierzu auch Beitrag in DAZ 39/2000, S.90ff.), Arbeiten zu weiteren Peptiden folgen.

Resistenzprobleme bei Antibiotika...

Die Pharmazeutische Biologie und Mikrobiologie stellte der neu nach Hamburg berufene Prof. Dr. Peter Heisig vor, der sich besonders mit der Resistenzentwicklung bei Mikroorganismen befasst. Er wies auf die noch immer enorme Bedeutung der Infektionskrankheiten hin, die weltweit ein Drittel aller Todesfälle verursachen. Außerdem müsse bedacht werden, dass nach neueren Erkenntnissen viele Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tumore durch Mikroorganismen mitverursacht würden, was deren Bedeutung noch mehr unterstreicht.

Die glanzvolle Entwicklung der Antibiotika werde zunehmend durch Resistenzen geschmälert. Zudem wurden die meisten Substanzklassen der Antibiotika bereits bis Anfang der 60er-Jahre eingeführt und seitdem nur noch weiterentwickelt. Hierzu gehörten auch die Chinolone, die anfangs wenig erfolgreich waren und später nach Modifikationen ausgezeichnete Resultate brachten. Hier galten Resistenzen zeitweilig als unmöglich, doch treten diese inzwischen auch bei Chinolonen auf.

Heisig hat die Resistenzentwicklung gegenüber diesen Gyrasehemmern an E. coli untersucht. Im Labor führen mehrere genetische Veränderungen schrittweise zu einer Erhöhung der erforderlichen minimalen Hemmkonzentration. Zudem kann die Bakterienzelle die Effluxpumpen überexpremieren, die für den Transport des Wirkstoffes aus der Zelle sorgen.

...und ihre Konsequenzen

Besondere Vorteile bieten demnach neue Antibiotika mit grundlegend neuen Wirkprinzipien, bei denen mehrere Schritte zur Ausbildung einer Resistenz erforderlich sind. Dies verschafft der Therapie einen Zeitvorteil. Doch gebe es kein ideales Antibiotikum, vielmehr seien immer wieder neue Antibiotika erforderlich.

Heisig stellte außerdem fest, dass sich die im Labor entwickelten resistenten Bakterien langsamer teilen als andere Bakterien. Sie zeigen eine geringere "Fitness" und sind auch weniger virulent. Dies eröffne möglicherweise neue Strategien für die Gewinnung ungefährlicher Impfstämme. Doch erstaunlicherweise seien die resistenten Bakterien aus der Natur genauso "fit" und virulent wie andere Bakterien. Die Ursache sei noch zu erforschen. Eine weitere Perspektive der Resistenzforschung liege in der Entwicklung einer neuen Erregerdiagnostik mit Hilfe von DNA-Chips. So könnten Erreger künftig voraussichtlich in Stunden statt in Tagen identifiziert werden.

Große Wirkungen...

Die Pharmakologie ist am Hamburger Pharmazeutischen Institut nicht vertreten, sondern wird vom Universitätsklinikum Eppendorf (UKE) wahrgenommen. Beim Tag der Pharmazie präsentierte Prof. Dr. Michael Korth dieses Fachgebiet am Beispiel seiner Arbeiten über Kaliumkanäle. Die BKCa-Kanäle sind in glatter Muskulatur besonders stark vertreten und dürften Schlüsselproteine für den Tonus dieser Muskulatur sein. Mit ihrer Erforschung können sich Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Tokolytika und Bronchospasmolytika eröffnen.

...durch einen kleinen Ionenkanal

Die untersuchten Kanäle transportieren Kalium aus der Zelle und werden durch Calcium, Spannung oder Proteinkinasen aktiviert. Letztere machen den Kanal empfindlicher für Calcium und Spannung. Die Struktur der Untereinheiten eines Kaliumkanals wurde erforscht und bis zum genetischen Code zurückverfolgt. So konnte auch geklärt werden, an welcher Stelle die Phosphorylierung durch die Kinasen erfolgt, die letztlich die Funktion des Kanals steuert.

Praktisch wurde dies an Zellen getestet, die den Kanal physiologisch nicht enthalten. Diese wurden mit Zellen verglichen, denen der Kanal transfiziert wurde. Mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik können Ströme und Spannungen in den Zellen gemessen werden, um die Aktivität der Ionenkanäle zu bestimmen und die Wirkungen verschiedener Kinasen zu vergleichen.

Feierliche Zeugnisübergabe

Nach den wissenschaftlichen Vorträgen schloss sich das Grußwort von Prof. Dr. Theodor Dingermann, Frankfurt/Main, als Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) an. Er begrüße Ereignisse wie den Tag der Pharmazie, denn sie böten eine gute Gelegenheit speziell die Pharmazie in der Öffentlichkeit zu präsentieren, aber auch ganz allgemein auf die Arbeit der Wissenschaft hinzuweisen. Dingermann leitete damit zur Übergabe der Staatsexamenszeugnisse über und appellierte an die Absolventen, Mitglied der DPhG zu werden.

Anschließend übergab Prof. Dr. Jobst B. Mielck die Zeugnisse über den zweiten Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung. Er hoffe, dass die Absolventen auch künftig ein Leben lang Studierende blieben, denn Studieren heiße sich zu bemühen. Sie sollten sich das Streben nach Erkenntnis bewahren. Der Erfolg der Absolventen werde der Lohn für die Universität sein.

Im Anschluss an die feierliche Zeugnisübergabe fand im großen Hörsaal der Chemie als spektakulärer Abschluss der Veranstaltung eine "Experimentalshow" statt. Unter dem Titel "A Chemist's Comedy" präsentierte Dr. Andreas Korn-Müller eine unterhaltsame Show mit zahlreichen verblüffenden und mindestens ebenso bunten und lauten Effekten aus der Welt der Chemie.

Kastentext: Der Wissenschaftspreis der Hamburger Pharmazie 1999/2000

Während des Hamburger Tages der Pharmazie 2001 erhielt Dr. Christiane Schultz den GlaxoSmithKline-Wissenschaftspreis der Hamburger Pharmazie 1999/2000 für ihre Dissertation über antitumoraktive [d]-anellierte [1]Benzazepin-2-one, die eher als Paullone bekannt sind. Der Preis wurde von Sabine Stürmer als Vertreterin des stiftenden Unternehmens überreicht.

Mit dem GlaxoSmithKline-Wissenschaftspreis (früher Glaxo Wellcome-Wissenschaftspreis) werden pharmazeutische Dissertationen an der Universität Hamburg prämiert, die sich durch herausragende Qualität und wegweisende Forschungsergebnisse auszeichnen. Der Preis ist mit DM 3.000 dotiert und wurde nun zum dritten Mal vergeben. Für die Preisverleihung im Jahr 2001 konnten Dissertationen aus den Jahren 1999 und 2000 eingereicht werden, die wieder von einer unabhängigen Jury nicht in Hamburg ansässiger Hochschullehrer bewertet wurden.

Die Preisträgerin wurde im Juni 1999 promoviert und hatte im Arbeitskreis von Prof. Dr. Detlef Geffken unter der Betreuung von Priv.-Doz. Dr. Conrad Kunick geforscht. Dabei untersuchte sie Struktur-Wirkungsbeziehungen bei Paullonen. Diese Substanzen können durch Hemmung cyclinabhängiger Kinasen die Teilung von Tumorzellen unterdrücken. Unter den von ihr neu synthetisierten Paullonen wirken einige deutlich stärker als die Leitstruktur Kenpaullon. Dabei fiel besonders das Alsterpaullon auf, das in Anlehnung an den Ort seiner Synthese benannt wurde.

Alsterpaullon befindet sich derzeit im US-amerikanischen National Cancer Institute in präklinischer Forschung. Insgesamt hat die Arbeit von Dr. Christiane Schultz international große Beachtung gefunden und wurde daher auch hier ausgezeichnet.

Kastentext: Spendenaufruf: Mikroskope für Hamburger Pharmazie-Studenten

Prof. Dr. Elisabeth Stahl-Biskup nutzte die große Öffentlichkeit am Tag der Pharmazie, um auf ein drängendes Problem in der Abteilung Pharmazeutische Biologie an der Universität Hamburg hinzuweisen. Die dort eingesetzten Mikroskope sind inzwischen 30 Jahre alt und zum Teil nicht mehr oder nur mit unvertretbarem Aufwand reparabel. Für eine fundierte Ausbildung wären dringend neue Mikroskope erforderlich. Hierfür wird ein Finanzbedarf von DM 100000 kalkuliert, der in dieser Höhe nicht von der Universität zu finanzieren sei.

Prof. Stahl-Biskup richtet daher einen Spendenaufruf an die Fachöffentlichkeit. Sie appelliert insbesondere an die phytopharmazeutisch orientierte Pharmaindustrie und an die Apotheken im Großraum Hamburg. Diese sollten ein Interesse an einer guten Ausbildung des pharmazeutischen Nachwuchses auch in der Drogenanalytik haben. Als spontane Reaktion wurden bis zum Tag der Pharmazie von den Firmen Schaper und Brümmer, Galenika Dr. Hetterich, Dr. Willmar Schwabe, Pohl-Boskamp, Bode Chemie und Finzelberger insgesamt DM 17000,00 gespendet. Hinzu kommen Spenden von acht Hamburger Apotheken in Höhe von DM 6653,60.

Um weitere Spenden wird gebeten. Die Spenden sollten auf das Konto Allgemeine Wissenschaftsförderung/Universität Hamburg Konto-Nummer 080262930 Deutsche Bank Hamburg, BLZ 20070000 Stichwort: Nr. 25991/Stahl-Biskup/Mikroskope überwiesen werden. Eine Spendenbescheinigung wird direkt von der Universität Hamburg, Referat für "Allgemeine Wissenschaftsförderung" erteilt. Für Fragen ist Frau Einfeld zuständig (Tel.: 040/42838-4479, Fax: 040/42838-4040).