Behandlung der Sepsis: Drotrecogin alfa rettet Leben

PROWESS: Phase-III-Studie bei Sepsis

Das Ziel der im Juli 1998 begonnenen prospektiven, randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie PROWESS (Activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) in 164 Zentren in elf Ländern war die Untersuchung der Wirksamkeit von Drotrecogin alfa activated auf die 28-Tage-Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis.

Nach Einschluss von 1690 der geplanten 2280 Patienten wurde die Studie vorzeitig beendet, da schon die zweite Zwischenanalyse ergeben hatte, dass Drotrecogin alfa activated der Plazebobehandlung (Standardtherapie der Sepsis) statistisch überlegen und die geplante relative Risikoreduktion von 18 Prozent übertroffen war: Die Gesamtsterblichkeit wurde relativ um 19,4 Prozent (p = 0,005) gesenkt. Dies entspricht einer Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit von 38,1 Prozent. Das heißt, dass einer von fünf Patienten, die an Sepsis gestorben wären, mit Drotrecogin alfa activated überlebt. Bei 16 behandelten Patienten kann Drotrecogin alfa activated ein zusätzliches Leben retten.

Die Sterblichkeit konnte sogar bei solchen Patienten signifikant gesenkt werden, die bereits im septischen Schock waren bzw. beatmet wurden. Die Therapie mit Drotrecogin alfa activated erwies sich als wirksam unabhängig vom Alter der Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Anzahl dysfunktionaler Organe, dem Infektionsort sowie dem Erregertypus (grampositiv, gramnegativ oder Mischformen). In der mit Drotrecogin alfa activated behandelten Patientengruppe wurde keine Zunahme unerwünschter Wirkungen beobachtet. Lediglich während der Infusionsphase kam es bei prädisponierten Patienten zu nicht-signifikant vermehrten Blutungsereignissen. Diese sind aber wegen der sehr kurzen Halbwertszeit von Drotrecogin alfa activated leicht beherrschbar.

Blutgerinnung verhindern

Lag der Fokus der therapeutischen Bemühungen bislang vor allem auf der Infektionsbekämpfung, hat Drotrecogin alfa activated gezeigt, dass eine erfolgversprechende Sepsis-Therapie die sepsisinduzierte Gerinnung in den Griff bekommen muss. Dementsprechend konzentriert sich das therapeutische Interesse heute auf das komplexe Zusammenwirken von Gerinnung, Fibrinolyse und Inflammation, denn im Prozess der Sepsis-Kaskade kommt es zu einer generalisierten Inflammation, die wiederum zu einer überschießenden Aktivierung des Gerinnungssystems führt. Dabei wird die Fibrinolyse zunächst aktiviert, dann inhibiert, wobei die PAI-1-Spiegel (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1) stark ansteigen und so die Fibrinolysekapazität einschränken. Dadurch kommt es zur Bildung mikrovaskulärer Thromben mit der Folge einer gestörten Organperfusion. Am Ende dieses Prozesses steht das Multiorganversagen und damit der letale Ausgang der Sepsis.

Drotrecogin alfa activated wirkt wie körpereigenes APC

Eine entscheidende Rolle in diesem Verlauf kommt dem körpereigenen aktivierten Protein C (APC) zu, das eines der wichtigsten Regulationsproteine der Gerinnung ist: APC wirkt anti-thrombotisch, indem es die Faktoren Va und VIIIa inaktiviert, es senkt die PAI-1-Spiegel, hemmt so die Gerinnselbildung und fördert die Fibrinolyse. Die Folge: Die Organperfusion wird aufrecht erhalten bzw. wieder hergestellt. Darüber hinaus hat APC anti-inflammatorische Eigenschaften, weil es die Leukozyten-Adhäsion am Endothel blockiert. Drotrecogin alfa activated, das rekombinante humane aktivierte Protein C, wirkt genauso wie das körpereigene APC: anti-thrombotisch, pro-fibrinolytisch und anti-inflammtorisch.

Quelle: 21st International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine, Brüssel, 21. März 2001, "Coagulation in severe sepsis" sowie Kongress-Pressekonferenz, 20. März 2001.