Morbus Crohn: Behandlung von Problempatienten

Bei einem akuten Schub des Morbus Crohn werden derzeit Antibiotika, Aminosalicylate, wie Mesalazin und 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), sowie lokal und systemisch wirksame Steroide, wie Budesonid oder Prednison, eingesetzt. Als wirklich effektiv gelten allerdings bei dieser Indikation nur die Steroide.

Steroide wirken nur bei knapp der Hälfte

Doch auch damit lassen sich längst nicht alle Patienten befriedigend behandeln: Nur bei 44 Prozent, so die Ergebnisse einer Studie an 100 Probanden, lässt sich mit Prednison langfristig eine Remission erzielen. 36 Prozent entwickeln eine Steroidabhängigkeit, d. h. bei Absetzen der Steroide flackert die Entzündung wieder auf. Und 20 Prozent sprechen auf die Therapie gar nicht erst an. Sie gelten als Non-Responder.

Warum Steroide versagen

Die Ursachen für ein Therapieversagen sind vielfältig. Im klassischen Fall liegt eine genetisch bedingte Steroidresistenz vor, beispielsweise durch eine Down-Regulierung von Steroidrezeptoren im Kolon. Möglich ist aber auch, dass die Indikation nicht stimmt. So muss genau überprüft werden, ob die gastrointestinalen Beschwerden tatsächlich Folge eines Morbus Crohn oder beispielsweise einer nicht-inflammatorischen Striktur sind, die nur chirurgisch behandelt werden kann.

Zuordnung zu einer Subgruppe erhöht die Aussichten

Die Zuordnung des Patienten zu einer Subgruppe erhöht die Trefferquote außerdem. Als derzeitiger Standard für die Einteilung gilt die vor wenigen Jahren entwickelte Wiener Klassifikation. Sie berücksichtigt das Alter bei Erstdiagnose (über 40 Jahre und unter 40 Jahre), den Manifestationsort (Ileum terminale, Kolon, Ileokolon, oberer Gastrointestinaltrakt) und das Entzündungsverhalten (strikturierend, penetrierend, weder strikturierend noch penetrierend).

Über die konkreten Konsequenzen, die sich aus dieser Subgruppierung ergeben, liegen zwar noch keine prospektiven Studien vor. Aus der klinischen Praxis ergeben sich jedoch zahlreiche Hinweise. So ist bei einer penetrierenden Entzündung eine immunsuppressive Therapie, beispielsweise mit Azathioprin, indiziert, nicht dagegen 5-ASA oder Steroide.

Auch die Dosis muss stimmen

Dass auch die Dosis stimmen muss, zeigen die Ansprechraten auf das lokal wirksame Steroid Budesonid (Budenofalk®) in Abhängigkeit vom initialen CDAI (Crohn's Disease Activity Index). Liegt er unter 300, sind 6 mg täglich ausreichend, bei darüber liegenden Werten werden mindestens 9 mg benötigt. Auch die Remissionsraten unter 5-ASA hängen wesentlich von einer ausreichend hohen Dosierung ab.

Last, but not least entscheidet auch die richtige Art der Applikation über den Therapieerfolg. Oft ist es aber auch die Non-Compliance, die das Ansprechen auf die Therapie verhindert. Bevor ein Patient als therapierefraktär eingestuft wird, sollte daher auch die Compliance genau unter die Lupe genommen werden.

In der Diskussion: 6-Thioguanin

Bei streroidrefraktären und steroidabhängigen Morbus-Crohn-Patienten sind die Immunsuppressiva Azathioprin bzw. sein Metabolit 6-Mercaptopurin für die Therapie bzw. zur Einsparung von Steroiden Mittel der ersten Wahl. Laut einer bereits länger zurückliegenden Meta-Analyse, die sieben kontrollierte Studien berücksichtigte, liegt der durchschnittliche Benefit bei 24 Prozent. Der Nachteil: Es dauert im Mittel drei Monate, manchmal sogar bis zu sechs Monate, bis sich die Beschwerden bessern.

Als mögliche Alternative wird derzeit der Wirkstoff 6-Thioguanin diskutiert, ein Metabolit beim Abbau von Azathioprin. Seine Wirkung soll bereits nach ein bis drei Wochen einsetzen. Außerdem werden bei der weiteren Verstoffwechslung von 6-Thioguanin keine toxischen Nebenprodukte gebildet, sodass mit einem günstigeren Nebenwirkungsspektrum gerechnet werden kann. Als Alternative bei einem Versagen von Azathioprin steht Methotrexat zur Verfügung.

Hemmung von TNF-alpha

Weitere Therapieoptionen sind neuen Biologika wie Infliximab oder Etanercept, die entzündliches TNF-alpha in seiner Wirkung hemmen. Hier geht die Suche nach Wirkstoffen mit günstigerem Sicherheitsprofil weiter. In der Diskussion ist der Wirkstoff CNI 1493, der bereits klinisch untersucht wird. Nach intravenöser Applikation über zwölf Tage konnte er den CDAI und den Entzündungsmarker CRP (C-reaktives Protein) reduzieren. Die Nebenwirkungsrate war niedrig.

Vor postoperativen Rezidiven schützen

Ein weiteres Problem in der Therapie des Morbus Crohn sind die postoperativen Rezidive. Immerhin 20 bis 30 Prozent der operierten Patienten müssen im ersten Jahr nach dem Eingriff mit einem Rückfall rechnen. In den darauffolgenden Jahren liegt die Häufigkeit bei jeweils 10 Prozent. Um dieses Risiko zu reduzieren, ist eine ausreichende medikamentöse Therapie notwendig. Empfohlen wird, Hochrisikopatienten generell mit Azathioprin oder 6-MP zu behandeln. Bei geringerem Risiko sind regelmäßige endoskopische Kontrollen notwendig. Entwickeln sich schwere Läsionen, deren Ausdehnung begrenzt ist, ist 5-ASA indiziert, bei ausufernden Läsionen ebenfalls Immunsuppressiva.

Immunsuppressiva gegen Fisteln

Ein besonderes Problem bei Morbus-Crohn-Patienten ist die Entwicklung von Fisteln. Etwa ein Drittel muss damit rechnen. 5-ASA und Steroide scheinen hier keine Wirkung zu zeigen. Für Antibiotika wie Metronidazol oder Ciprofloxacin steht die Bestätigung in Langzeituntersuchungen noch aus. Die derzeit einzigen Arzneimittel, deren langfristige Wirkung bei Fisteln gesichert ist, sind die Immunmodulatoren. So wurde in einer kontrollierten Studie an 36 Patienten mit insgesamt 40 Fisteln unter 6-Mercaptopurin bei 31 Prozent ein Verschluss (Plazebo 6%), bei 24 Prozent eine Heilung erreicht. Auch mit Ciclosporin lassen sich die Fisteln schließen, nämlich bei 61 Prozent der Patienten. Als Alternative steht hier ebenfalls Infliximab zur Verfügung.

Kastentext: Wann ist der Patient steroidrefraktär?

Noch ungeklärt ist die Frage, wie lange der Patient mit Steroiden erfolglos behandelt werden muss, um als steroidrefraktär zu gelten. Derzeit erhalten die meisten Patienten über mindestens sechs Monate Steroide bevor sie als resistent eingestuft werden. Ignoriert werden dabei zahlreiche Studien, die zeigen, dass die Patienten von der frühzeitigen Gabe eines Immunsuppressivums profitieren. Weitere Studien sollen nun klären, wann der richtige Zeitpunkt für den Beginn einer immunsuppressiven Therapie gekommen ist.

Quelle: Falk Symposium No. 122: "Inflammatory Bowel Disease: A clinical case approach to pathophysiology, diagnosis and treatment.", Bologna, 22. bis 23. Juni 2001.