Gastroenterologie: Protonenpumpenblocker auf dem pharmakologischen Prüfstand

In die Wirkstoffklasse der Protonenpumpenblocker ist wieder etwas Bewegung gekommen, verursacht durch den jüngsten Vertreter S-Omeprazol (Esomeprazol), das S-Enantiomer des razemischen Omeprazols. Die Ankündigung eines optisch aktiven, dem Omeprazol überlegenen Protonenpumpenhemmers ließ aufhorchen. Man erinnerte sich an gewisse Naturstoffe und Synthetika, bei denen die Razemattrennung eine enorme Steigerung der Wirksamkeit bewirkt hatte oder bei denen - als Beispiel sei das Levodopa erwähnt - eine hohe optische Reinheit gefordert werden muss, da R(+)-Dopa toxisch ist.

Als Razemate auf dem Markt

Bei allen Protonenpumpenblockern handelt es sich um Benzimidazolderivate, die über ein asymmetrisch substituiertes Schwefelatom verfügen. Sämtliche Vertreter der Substanzklasse liegen als Prodrug vor, sie werden im Dünndarm resorbiert und gelangen über die Blutbahn in den sekretorischen Kanal der Belegzellen des Magens, wo sie im stark sauren Milieu in die Wirkform umgewandelt werden. Bei dieser Umwandlung bildet sich ein zyklisches Sulfenamid, das achiral ist und irreversibel an das Enzym H⁺/K⁺-ATPase (Protonenpumpe) bindet. Dadurch kommt es zur starken Hemmung der Säureproduktion, die als entscheidende Voraussetzung für die Abheilung und Schmerzbefreiung bei den säureassoziierten Erkrankungen (Ulkus, Reflux) anerkannt ist. Da die beiden Enantiomere der Protonenpumpenhemmer pharmakodynamisch keine Unterschiede zeigen und am Wirkort ohnehin keine optische Aktivität mehr vorhanden ist, wurden Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und auch Rabeprazol als Razemate auf den Markt gebracht.

Unterschiedliche Standarddosen

Bei den Protonenpumpenhemmern handelt es sich um die stärksten Säureblocker, die für die Behandlung der säureassoziierten Erkrankungen zur Verfügung stehen; hinsichtlich der Hemmung der Säureproduktion sind sie nicht nur den Antazida sondern auch den H₂-Blockern hochsignifikant überlegen.

Bei der Definition von Auswahlkriterien müssen heute neben der Wirkpotenz und klinischen Wirksamkeit vor allem die Sicherheit und Preiswürdigkeit berücksichtigt werden. Die verschiedenen Protonenpumpenhemmer kamen in unterschiedlichen so genannten Standarddosen (SD) auf den Markt, wodurch der Eindruck entstehen konnte, dass Omeprazol mit der SD von 20 mg doppelt so potent sein müsste wie Pantoprazol (SD 40 mg) und 50 % potenter als Lansoprazol (SD 30 mg).

Bedauerlicherweise wurde der Begriff "Standarddosierung" auch in den Guidelines verwendet, was letztlich nur Verwirrung stiftete. Denn pH-metrische Daten zur Säuresekretionshemmung und eine Vielzahl von klinischen Studien zeigten ganz klar, dass die Protonenpumpenhemmer auf mg-Basis äquipotente Säureblocker sind. Daher erzielt man mit identischen Dosierungen weitgehend übereinstimmende therapeutische Resultate. Das heißt, dass man zum Beispiel bei Patienten mit Refluxösophagitis nach 4 und 8 Wochen mit 40 mg Omeprazol und 40 mg Pantoprazol gleich gute Heilungsraten von rund 90 % sieht.

Sind die Protonenpumpenhemmer also beliebig austauschbar, wenn nur die Dosis stimmt? So einfach ist es nicht, denn Omeprazol und Pantoprazol unterscheiden sich deutlich in der Bioverfügbarkeit, im Interaktionsprofil und - last but not least - im Preis.

Bioverfügbarkeit als wesentliches Kriterium

Ein Patient mit Ösophagitis leidet ganz erheblich unter seinen Beschwerden, wobei Sodbrennen und saures Aufstoßen im Vordergrund stehen. Daher interessiert ihn weniger das therapeutische Endresultat (Abheilung der Ösophagusläsionen), als vielmehr eine möglichst rasche Symptombefreiung. Und diese kann nur ein Präparat gewährleisten, das vom ersten Behandlungstag an eine hohe Bioverfügbarkeit zeigt.

Während 20 mg Omeprazol am ersten Tag eine Bioverfügbarkeit von etwa 35 % hat, erreicht 40 mg Pantoprazol eine initiale Bioverfügbarkeit von gut 80%. Und das spüren die Patienten durch den bedeutend rascheren Wirkeintritt; klinische Studien haben dies bestätigt. Eine schon am ersten Tag spürbare Wirkung ist auch die wesentliche Voraussetzung für eine erfolgreiche "On-Demand"-Therapie. 40 mg S-Omeprazol liegt hinsichtlich der Bioverfügbarkeit etwa in der Mitte zwischen Omeprazol und Pantoprazol.

Ende der Dosisverwirrung

Wenn man den Begriff der Standarddosis beibehalten will, dann sollte man ihn korrekt verwenden. Dementsprechend hat sich folgende Empfehlung etabliert: Eine Standarddosis von 20 mg eines Protonenpumpenhemmers ist indiziert

• für die Akutbehandlung bei Patienten mit leichten Refluxbeschwerden,
• für die "On-Demand"-Therapie nach einer abgeheilten leichten Refluxerkrankung
• sowie für die Remissionserhaltung in der Langzeittherapie nach überstandener schwerer Ösophagitis

Eine Standarddosis von 40 mg ist angezeigt

• für die Akutbehandlung der mittelschweren bis schweren Refluxösophagitis
• bei der Helicobacter-Eradikation im Rahmen der Behandlung von gastroduodenalen Ulzera

Setzt man für die Akutbehandlung der Refluxösophagitis 20 mg Omeprazol (als vom Hersteller empfohlene Standarddosis) ein, dann muss man davon ausgehen, dass etwa ein Drittel der Patienten unterdosiert sind. De facto zeigte eine Statistik, dass pro Tag und Patient im Durchschnitt 36 mg Omeprazol verordnet werden. Weshalb allerdings das angeblich wirksamere S-Omeprazol doppelt so hoch dosiert werden soll (40 mg) wie Omeprazol, bleibt schwer verständlich.

Interaktionen und andere pharmakologische Spielereien?

Prof. Dr. Henning Blume (Oberursel) kritisierte kürzlich, dass Interaktionen viel zu lange viel zu wenig ernst genommen wurden. An Beispielen dafür hat es in letzter Zeit bekanntlich nicht gefehlt - trotz deutlicher Warnungen. "Interaktionen werden als theoretisch interessant eingestuft, doch letztlich hört niemand wirklich hin, die klinische Relevanz wird unterschätzt", so Prof. Blume.

Bei den Protonenpumpenhemmern spielt die Metabolisierung über das Cytochrom P450-Enzymsystem (CYP 2C19 und CYP 3A4) der Leber (Phase I) die entscheidende Rolle - mit einer Ausnahme, und diese betrifft Pantoprazol. Dieser Protonenpumpenhemmer hat einerseits eine geringere Affinität zum CYP 450 und wird andererseits durch eine nachgeschaltete Phase-II-Sulfatierung kontinuierlich aus dem Gleichgewicht entfernt und als leicht ausscheidbares Konjugat rasch eliminiert. Dadurch wird das Risiko metabolischer Interaktionen im Falle von Komedikation(en) minimiert.

Klinische Interaktionsstudien haben bestätigt, dass Pantoprazol hinsichtlich Wechselwirkungen bedeutend günstiger abschneidet als beispielsweise Omeprazol. S-Omeprazol bringt hinsichtlich des Interaktionspotenzials keine Vorteile, da es hauptsächlich durch das CYP 3A4 verstoffwechselt wird, das ohnehin bereits 50 bis 70 % aller Arzneistoffe metabolisiert.

Protonenpumpenblocker im Preisvergleich

Wenn man die Tagestherapiekosten mit den verschiedenen Protonenpumpenhemmern einander gegenüberstellt, ist Pantoprazol am preisgünstigsten. Da Pantoprazol über dieselbe Wirkpotenz und klinische Wirksamkeit verfügt wie die anderen Protonenpumpenhemmer und darüber hinaus ein überzeugendes Sicherheitsprofil aufzuweisen hat, kann es auch den zahlreichen älteren Refluxpatienten bedenkenlos verordnet werden, die häufig auf eine ganze Reihe von Begleitmedikamenten angewiesen sind.

Quelle Prof. Winfried Beil, Hannover; Prof. Bernd Simon, Schwetzingen; Prof. Henning Blume, Oberursel; Pressegespräch am 16.10.2001 in Frankfurt: "Kostenexplosion im Gesundheitswesen: drastische Einsparungen durch die Umstellung auf Pantoprazol", Frankfurt/M., 16. Oktober 2001, veranstaltet von Byk Gulden, Konstanz.