Analgetika: Parecoxib-Natrium, ein injizierbarer COX-2-Hemmer

Analgetika

Eine wirksame Behandlung akuter Schmerzen nach Operationen führt dazu, dass weniger Komplikationen auftreten und die Patienten sich rascher erholen. Akute postoperative Schmerzen müssen nicht zwangsläufig mit Opioiden behandelt werden. Zunehmend werden auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) in der postoperativen Schmerztherapie eingesetzt, zum Beispiel Ketorolac.

Unter NSAR treten keine Opioid-typischen Nebenwirkungen, wie Atemdepression, Sedierung, Übelkeit und Erbrechen, auf. Allerdings können konventionelle NSAR, wie Ketorolac, zu peptischen Geschwüren, gastrointestinalen Blutungen, Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie zu Einschränkungen von Nieren- und Leberfunktion führen.

Spezifischer COX-2-Hemmer

Je spezifischer NSAR die Cyclooxygenase 2 (COX-2) und je weniger sie die Cyclooxygenase 1 hemmen, desto geringer ist das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen. Daher wird nach selektiven COX-2-Hemmern gesucht, die sich für die Behandlung akuter postoperativer Schmerzen eignen. Die COX-2-Hemmer auf dem deutschen Markt - Rofecoxib (Vioxx^®) und Celecoxib (Celebrex^®) - sind zwar hoch wirksam gegen Schmerzen und Entzündung, stehen aber wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit nicht für die parenterale Anwendung zur Verfügung.

Gut verträglich

Eine gute Wasserlöslichkeit hat dagegen Parecoxib-Natrium, ein Prodrug des COX-2-Hemmers Valdecoxib. Parecoxib-Natrium wird rasch und vollständig in Valdecoxib umgewandelt. Daher sind parenteral verabreichtes Parecoxib-Natrium und oral gegebenes Valdecoxib praktisch bioäquivalent.

Untersuchungen zur Pharmakokinetik und Verträglichkeit an Gesunden ergaben, dass Parecoxib-Natrium in Einzeldosen bis 40 mg intramuskulär und 200 mg intravenös gut vertragen wird. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden 1,1 bis 3,5 Stunden nach intramuskulärer und 16 Minuten bis 2 Stunden nach intravenöser Gabe erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 15 bis 35 Minuten bei i. m. und 5 Minuten bei i. v. Applikation.

Intramuskulär und intravenös

Während Valdecoxib in Phase-III-Studien zur oralen Behandlung von Osteoarthritis, chronischer Polyarthritis und Schmerzen geprüft wird, kommt die intramuskuläre oder intravenöse Gabe von Parecoxib-Natrium zur Behandlung akuter Schmerzen in Frage.

Parecoxib-Natrium wurde unter anderem in folgenden randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudien geprüft:

• Vergleich der gastroduodenalen Wirkungen über sieben Tage bei 94 Gesunden zwischen 65 und 75 Jahren: zweimal täglich 40 mg Parecoxib-Natrium i. v. gegenüber viermal täglich 15 mg Ketorolac i. v.
• Vergleich der analgetischen Wirkung bei Patientinnen, denen ein Gebärmuttermyom oder die Gebärmutter entfernt worden war: 20 oder 40 mg Parecoxib-Natrium i. v. gegenüber 4 mg Morphinsulfat i. v. und gegenüber 30 mg Ketorolac i. v.
• Vergleich der analgetischen Wirkung nach Extraktion zweier Backenzähne an 304 Patienten: 20 oder 40 mg Parecoxib-Natrium i. m. oder i. v. gegenüber 60 mg Ketorolac i. m.

Weniger gastrointestinale Nebenwirkungen

Parecoxib-Natrium war in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen sicherer als Ketorolac. Erosionen und Geschwüre traten mit dem COX-2-Hemmer sowohl im Magen (14% gegenüber 90%) als auch im Zwölffingerdarm (10% gegenüber 45%) seltener auf als mit Ketorolac.

Bei den gynäkologisch operierten Frauen war die schmerzstillende Wirkung von Parecoxib mit Ketorolac vergleichbar und größer als von Morphinsulfat. Bis zum Beginn der schmerzlindernden Wirkung vergingen in allen Gruppen 6 bis 13 Minuten, bis zur Schmerzlosigkeit 10 bis 23 Minuten. Mit Parecoxib-Natrium oder Ketorolac dauerte es im Mittel 6 bis 6,5 Stunden, bis ein weiteres Schmerzmittel (Rescue Medication) benötigt wurde, mit Morphinsulfat im Mittel nur 2,5 Stunden.

Von 0,25 bis 24 Stunden nach den Zahnextraktionen war Parecoxib-Natrium in seiner analgetischen Wirkung Plazebo überlegen. Die analgetische Wirkung von 20 mg Parecoxib-Natrium und 60 mg Ketorolac unterschied sich nicht. 40 mg Parecoxib-Natrium wirkten bedeutend länger als die übrigen Medikationen.

Parecoxib-Natrium wurde von Pharmacia entwickelt und in den USA für die Behandlung akuter Schmerzen zur Zulassung eingereicht. Die FDA hat den Antrag auf Zulassung kürzlich abgelehnt. Pharmacia erwartet, dass es seinen Antrag in 12 bis 18 Monaten ergänzen kann.

Literatur Sorbera, L. A., et al.: Valdecoxib and Parecoxib Sodium. Drugs of the Future 26, 133 - 140 (2001).