B. HellwigViruserkrankungen und AIDS (Bericht von de

Struktur und Funktion von Viren

Viren sind infektiöse Einheiten mit Durchmessern von 20 bis 300 nm. Sie vermehren sich nicht durch Teilung, wie Bakterien, Hefen oder andere Zellen, sondern replizieren in lebenden Zellen, die sie infiziert haben. Dabei nutzen sie den Biosynthese-Apparat der infizierten Zelle. Wie vielfältig Viren sein können und wie unterschiedlich sie in den Wirtsorganismen wirken, zeigte Prof. Dr. Theodor Dingermann, Institut für Pharmazeutische Biologie der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt/Main.

Viren sind reine Informationsbündel, die ihre eigene genetische Information in Form von DNA oder RNA in die Zellen einbringen. Man könnte Viren auch als intrazelluläre Parasiten bezeichnen. Sie sind selbst nicht lebensfähig, sondern stellen zelluläre Prozesse um und optimieren sie für ihre eigene Vermehrung. Deshalb tragen sie in ihrer Erbinformation nicht nur Strukturgene, sondern auch Gene für regulatorisch aktive Proteine, zum Beispiel für Enzyme wie Proteasen und Polymerasen.

Unterschiedliche Auswirkungen auf die Wirtszelle

Abhängig vom Virustyp kann eine Virusinfektion für die Wirtszelle unterschiedliche Folgen haben. Entweder wird die infizierte Zelle zerstört und stirbt, oder sie überlebt und produziert kontinuierlich geringe Mengen von Viren. In infizierten Zellen kann das Virusgenom auch im latenten Zustand erhalten bleiben, in dem keine infektiösen Partikel gebildet werden. Manche onkogene Viren bauen ihr Erbgut in die Zelle ein und verändern diese so, dass sie die Fähigkeit zur kontinuierlichen Teilung erhält, unsterblich wird und maligne entartet.

Vielfältige Strukturen

Viren können ihre Erbinformation in Form von DNA oder RNA enthalten, die linear oder zirkulär angeordnet sein kann und in einem Einzel- oder in einem Doppelstrang vorliegt. Es gibt Viren mit und ohne Hülle. Viren mit Hülle sind beispielsweise Herpesviren und Pockenviren. Parvoviren sind ein Beispiel für Viren ohne Hülle. Viren kommen in sehr unterschiedlichen Strukturen vor. Die meisten von ihnen sind kleiner als 0,2 Mikrometer und damit nicht ultrafiltrierbar. Einige Viren besitzen ein Kapsid. Dieses kann eine helikale oder eine Rotationssymmetrie aufweisen.

Noch primitiver als Viren sind Viroide aufgebaut. Sie besitzen kleine RNA- oder DNA-Moleküle. Selber sind Viroide nicht virulent. Sie benötigen andere Viren als Helfer, beispielsweise kann das Hepatitis-D-Virus nur in Gegenwart des Hepatitis-B-Virus replizieren.

Der erste Schritt: Anheftung an die Zelle

Um eine Zelle zu infizieren, muss sich das Virus zuerst einmal dort anheften. Dazu nutzen verschiedene Viren unterschiedliche Rezeptoremoleküle auf der Zytoplasmamembran der Wirtszelle. Dieser Prozess wird als Adsorption bezeichnet. Zu den spezifischen Rezeptoren, an die Viren andocken können, gehören beispielsweise ICAM oder der CD4-Rezeptor bei HIV-Infektionen. Nach der Adsorption wird das an die Oberfläche gebundene Viruspartikel in das Innere der Zelle aufgenommen ("Penetration"), zum Beispiel über eine rezeptorvermittelte Endozytose.

Im nächsten Schritt, dem Uncoating, wird in der Zelle die virale Nukleinsäure aus dem Kapsid freigesetzt.

• Die Genome der DNA-Viren werden dann in den Zellkern transportiert und dort in die zelluläre DNA integriert. Eine Ausnahme stellen nur die Pockenviren dar, die sich als einzige DNA-Viren im Zytoplasma der infizierten Zelle replizieren.
• Das Genom der RNA-Viren bleibt nach dem Uncoating im Zytoplasma, wo die weiteren Schritte des Infektionszyklus ablaufen. Diese Regel wird lediglich von den Influenza- und den Bornaviren durchbrochen, die sich als einzige Vertreter der RNA-Viren im Zellkern replizieren.

Unterschiedliche Replikationsmechanismen

Die virale Replikation und Genexpression sind zum Teil sehr komplex und verlaufen bei verschiedenen Virustypen unterschiedlich. Auch wenn das Virus einen Großteil der für seine Genexpression und Genomreplikation nötigen Informationen mit in die Zelle einbringt, sind Wirtsproteine für den Replikationsprozess unerlässlich.

Die Viren benutzen unterschiedliche genetische Informationen, um sich zu vermehren: Das Genom der so genannten (+)-Strang RNA-Viren besitzt die Polarität einer mRNA. Es kann also unter Verwendung der zellulären Translationsmaschinerie direkt in Proteine übersetzt werden. In der Regel wird diese mRNA in ein großes Vorläuferprotein transferiert, das dann in virale Strukturproteine und Enzyme proteolytisch gespalten wird.

Wichtige Vertreter der

• (+)-Strang RNA-Viren sind die Picorna-, Flavi- und Togaviren.
• Im Gegensatz dazu stehen die (-)-Strang RNA-Viren. Um die genomische Information in Proteine übersetzen zu können, muss der (-)-Strang in die komplementäre RNA umgeschrieben werden. Hierzu ist eine RNA-abhängige RNA-Polymerase erforderlich. Dieses Enzym wird von den (-)-Strang Viren als Teil des Viruspartikels in die Zelle eingebracht. Wichtige Vertreter der (-)-Strang RNA-Viren sind die Rhabdo- und Paramyxoviren.

Retroviren sind RNA-Viren, die ein Genom in (+)-Strang-Orientierung besitzen. Ihr Replikationszyklus unterscheidet sich dennoch völlig von den zuvor erwähnten Virusgruppen. Retroviren enthalten in ihren Virionen das Enzym Reverse Transkriptase, das mit in die Zelle eingebracht wird. Dieses Enzym ist eine RNA-abhängige DNA-Polymerase, die das RNA-Genom als Matrize benutzt und es in mehreren Schritten in eine doppelsträngige DNA umschreibt. Diese doppelsträngige DNA wird dann ins Genom der Wirtszelle integriert. Nur die integrale virale DNA wird transkribiert. Dabei entstehen zum einen mRNAs, die in Proteine, Struktur- und Regulationsproteine transferiert werden, zum anderen aber auch RNA-Kopien des kompletten Virusgenoms, die in neue Virionen verpackt werden. Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind HIV und HTLV.

Das Genom von doppelsträngigen DNA-Viren wird nach dem Transport in den Zellkern unter Verwendung der zellulären Enzyme transkribiert. Die entstandenen RNA-Moleküle werden dann in virale Struktur- und Kontrollproteine übersetzt. Hepadnaviren besitzen nur ein teilweise doppelsträngiges DNA-Genom. Sie verfügen über eine Reverse Transkriptase, die eine das Genom umspannende mRNA in DNA umschreibt und so die Genomreplikation einleitet. Die komplexen DNA-Viren, wie die Adeno- und die Herpesviren, weisen eine streng regulierte Form der Genexpression auf, die sich in eine frühe und später Phase gliedert. Unter den so genannten frühen Genen befinden sich regulatorisch und enzymatisch aktive Polypeptide. Die späten Gene kodieren meist für Strukturgene.

Nach dem Replikationsprozess enthält die infizierte Zelle eine große Zahl viraler Strukturproteine und das jeweilige Genom. Diese viralen Bestandteile werden nun zu partikulären Strukturen, Kapsiden und infektiösen Viruspartikeln zusammengebaut. Diesen Prozess nennt man "self assembly". Anschließend werden die infektiösen Partikel freigesetzt, beispielsweise durch Knospung oder durch Lyse der infizierten Zelle.

Viren lösen verschiedene Krankheiten aus

Die meisten Viren sind sehr spezifisch für eine bestimmte Spezies. So befällt HIV ausschließlich den Menschen, ebenso ist das Hepatitis-B-Virus für Menschen spezifisch.

Virusinfektionen können mit und ohne Krankheitssymptome verlaufen, "apparent" oder "inapparent". In beiden Fällen reagiert der Wirtsorganismus mit einer immunologischen Abwehrreaktion, die häufig zur Eliminierung des Erregers führt. Diese Abwehrreaktionen können zu Krankheitssymptomen und zur Schädigung des Wirts beitragen.

Die Viren einer Art können unterschiedlich virulent sein. Verantwortlich hierfür sind die in den Virulenzgenen verankerten Eigenschaften, die durch Mutationen abgeschwächt oder verstärkt werden können. Auch Eigenschaften der Wirtsspezies wirken sich auf die pathogenen Eigenschaften eines Virus aus und können ebenfalls zur Verstärkung oder zur Abschwächung der Symptome bis hin zur Resistenz gegenüber bestimmten Infektionen führen.

Das Virus breitet sich im Körper aus

Für den Eintritt in den Körper können unterschiedliche Viren verschiedene Wege benutzen. So werden Mumps- und Grippeviren durch Tröpfcheninfektion übertragen. Das HIV nutzt die Genitalschleimhaut als Eintrittspforte. Über Magen und Darm gelangen das Hepatitis-A- und das Poliovirus in den Körper. Durch Stich oder Biss werden zum Beispiel die Erreger von FSME, Gelbfieber, Tollwut und Hantavirus-Erkrankungen übertragen. Andere Viren nutzen kleine Hautverletzungen für die Infektion. Dazu gehören die Erreger von Hepatitis B, Herpes sowie humane Papillomviren. Bei letzteren bleiben die Symptome auf den Eintrittsort beschränkt, beispielsweise können hier Warzen entstehen.

Andere Viren werden durch Langerhans-Zellen oder Makrophagen von den Eintrittspforten zu den immunologisch aktiven Zentren der Lymphknoten transportiert und führen dort zu Lymphknotenschwellungen. Über die Verbreitung mit der Lymphe und dem Blut (hämatogen) gelangen diese Viren zu ihren Zielorganen. Dort vermehren sie sich zuerst in den jeweiligen Endothelien. Als Folge der Virusvermehrung werden immunologisch aktive Zellen in die infizierten Organe gelockt und reagieren dort mit Zytokinausschüttung. Die Folge können massive Entzündungsreaktionen sein, die durch die Eigenart des jeweils infizierenden Virus und den Ansiedlungsort im Gewebe festgelegt werden.

Durch hämatogene Verbreitung gelangen die unterschiedlichen Hepatitis verursachenden Viren in die Leber. Das Hepatitis-B-Virus bindet an der Leber an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten. Anschließend wird es von diesen Zellen aufgenommen und kann sich in ihnen vermehren. Manche Erreger, z. B. von Masern oder Windpocken, infizieren nach einer hämatogenen Ausbreitung im Organismus die Endothelzellen der Kapillargefäße und treten von hier aus in die Zellschichten der Haut über. Die Virusreplikation in den Hautzellen verursacht eine Entzündung, die in Form von Exanthemen sichtbar wird.

Eine hämatogene Infektion führt bei Mumps zur beidseitigen Entzündung der Ohrspeicheldrüsen, Mumpsviren können sich aber auch in den Hoden und im Pankreas vermehren. Ein anderes Beispiel sind Coxsackieviren, die Entzündungen der Bauchspeicheldrüsen auslösen können. Sowohl Mumps- als auch Coxsackieviren können einen Diabetes mellitus vom Typ 1 verursachen. Hantaviren infizieren nach einer hämatogenen Verbreitung im Organismus die Nieren und können diese massiv schädigen.

Einige Viren können bei ihrer Verbreitung im Organismus Nervenzellen befallen. Neben dem Tollwutvirus gehören dazu verschiedene Herpesviren, wie das Herpes-simplex- und das Varicella-Zoster-Virus. Diese Viren können sich entlang der Nervenfasern ausbreiten. Herpes-simplex-Viren infizieren über die Endothelzellen der Haut das periphere Nervensystem und werden entlang der Nerven zu den Ganglien transportiert. Bei einer Reaktivierung wandern die Viren zurück in die Haut, und es kommt zu einem Rezidiv.

Manche Viren können die Blut-Hirn-Schranke durch eine neurogene Ausbreitung entlang der Nervenfasern umgehen und so in das Rückenmark und das Gehirn gelangen. Dazu gehören beispielsweise das Coxsackie-, das Mumps- und das Influenzavirus, die alle Entzündungen der weichen Hirnhaut (Meningitis) erzeugen können. Diese Entzündungen können auf die Hirnrinde (Meningoenzephalitis) übergehen. Das Poliovirus kann zusätzlich Enzephalitiden (Entzündungen des Gehirns) und Poliomyelitiden (Entzündung der grauen Hirnsubstanz) hervorrufen.

Angriffspunkte für medikamentöse Intervention

Die unterschiedlichen Mechanismen der Virusvermehrung bieten eine Reihe von Angriffspunkten für eine medikamentöse Intervention. So lassen sich durch Arzneimittel beispielsweise die Adsorption, das Uncoating und die Integration hemmen. Außerdem können Virusenzyme wie Polymerasen und Proteasen medikamentös gehemmt werden. Da jedes Virus sehr spezielle Eigenschaften hat, ist eine Fülle von spezifischen Hemmungen möglich.

Den vollständigen Bericht von der 65. Zentralen Fortbildungsveranstaltung der Landesapothekerkammer Hessen finden Sie in unserem Kongressbereich eingestellt.