Technologie: Colon-Targeting

Indikationen für das Colon-Targeting

Genau genommen hätte das Thema "Perorales Colon-Targeting" lauten müssen. Von der traditionellen Anwendung des Klistiers war nicht die Rede, und die Referentin gab sich überzeugt, dass die perorale Route nicht nur komfortabler, sondern auch sehr viel effektiver sein könne.

Indikationen für ein Colon-Targeting sind Erkrankungen des Dickdarms wie Colon irritabile (Reizdarm), Colonkarzinom und Colitis ulcerosa. Daneben eignet sich das Colon auch zur Resorption von Arzneistoffen, die ihre Wirkung systemisch entfallen sollen, wie Leopold in einem kurzen Exkurs darlegte: Für Peptidarzneistoffe sei dies interessant, weil es im Colon - anders als im Dünndarm - kaum Peptidasen gebe, die die Arzneistoffe vor der Resorption zerstören, und weil die Verweilzeit lang sei. Von Nachteil sei allerdings die geringe Resorptionsoberfläche des Dickdarms.

Wie kommt man zum Ziel?

Der Wirkstoff muss gut verpackt werden, damit er nicht schon während des Transits durch den Magen und den Dünndarm freigesetzt wird, aber auch nicht zu gut, damit der Patient die Arznei nicht unverändert wieder ausscheidet. Die Technologen können von den langjährigen Erfahrungen, die mit magensaftresistenten Formulierungen für das Dünndarm-Targeting gemacht worden sind, profitieren; die Herausforderung des Colon-Targetings besteht für sie vor allem darin, auch den zweiten Teil des Transitwegs noch in den Griff zu bekommen. Hierzu bieten sich bis jetzt drei Möglichkeiten an:

• pH-Wert-kontrollierte Freisetzung,
• Zeit-kontrollierte Freisetzung und
• Enzym-kontrollierte Freisetzung.

Physiologische Voraussetzungen

Die pH-Wert-kontrollierte Freisetzung macht sich zunutze, dass der pH-Wert im proximalen Colon wegen des dort beginnenden Abbaus von unverdauten Kohlenhydraten durch Bakterien ziemlich plötzlich sinkt; ansonsten weist das Colon im Normalfall (und auch beim Karzinom) einen leicht höheren pH-Wert auf als der Dünndarm, nämlich 6,5 bis 7,0 statt 6,0 bis 6,8. Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, die zu den wichtigen Indikationen zählen, reagiert der Dickdarm jedoch stark sauer (2,3 bis 4,7).

Die Zeit-kontrollierte Freisetzung beruht darauf, dass der Transit durch den Dünndarm maximal fünf Stunden beträgt. Ein Dragee mit einem Überzug, der nach der Einnahme so lange hält, müsste demnach zum Ziel kommen.

Die Enzym-kontrollierte Freisetzung setzt auf die spezifischen Enzyme im Colon, nämlich Azoreductasen, Glykosidasen und Esterasen - der Schutz des Präparates vor den im Magen und Dünndarm aktiven Peptidasen ist hier kein Problem.

Da im Colon aufgrund peristaltischer Wellen ein größerer Druck auftritt als im restlichen Gastrointestinaltrakt, bietet sich im Prinzip eine Druck-kontrollierte Freisetzung als viertes Verfahren an, doch beurteilte die Referentin dessen praktische Anwendung als wenig aussichtsreich.

Galenische Kniffe

Für das Colon-Targeting ist grundsätzlich ein mehrschichtiger Aufbau der Formulierung erforderlich. Die Technologen arbeiten mit sauren bzw. basischen Polymeren (z. B. Eudragit), mit Quellstoffen (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose = HPMC bzw. Hypromellose), mit hydrophoben Schichten (z. B. Wachs, Tween 80) und mit wasserlöslichen Substanzen, die z. B. auch den pH-Wert ändern können, wie kristalline Fumarsäure.

Bei den Veränderungen, die ein Dragee während der langen Transitzeit erleidet, spielen sowohl chemische als auch mechanische Prozessen eine Rolle. Osmose, Quellung, Erosion, Auflösung und explosives Aufreißen der Umhüllung - das sind nur einige Begriffe, die bei den verschiedenen Verfahren eine Rolle spielen.

Bei der Behandlung der Colitis ulcerosa ist die Applikation von Sulfasalazin und Analogen durch die Enzym-kontrollierten Systeme Colal und Codes nach Meinung von Leopold nicht der Weisheit letzter Schluss, weil die enzymatische Aktivität im Colon stark schwanken kann. Sie selbst hat für die gleiche Indikation ein pH-Wert-kontrolliertes System mit einem bioadhäsiven Wirkstoffkern und vier Überzugsschichten entwickelt. cae