K. HeilmannRisiko und Sicherheit – Wie riskant

Grenzen klinischer Studien

In einer Studie mit dem Cholesterinsenker Simvastatin, der größten jemals mit einem Lipidsenker durchgeführten Studie, wurde in einem Beobachtungszeitraum von 5 Jahren an etwa 20 000 Menschen unter anderem festgestellt, dass das Risiko, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden, um mindestens ein Viertel gesenkt wird.

Dass solche Studien die Bedeutung einer "evidence based medicine" unterstreichen und dass Experten fordern, den Wert eines Arzneimittels nicht aus Surrogat-Parametern, wie Cholesterinwerten, sondern seinem medizinischen Nutzen, wie Infarkt- und Apoplex-Reduzierung, abzuleiten, ist verständlich. Auch der Patient ist weniger daran interessiert, ob ein Mittel seinen Lipidspiegel senkt, als daran, ob diese Senkung für ihn einen gesundheitlichen Wert besitzt. Wenn hieraus abgeleitet und gefordert wird, die Nutzen-Bewertung und Risiko-Abklärung eines neuen, für die Langzeitbehandlung vorgesehenen Arzneimittels nicht nur an wenigen tausend, sondern an Zehntausenden Patienten vorzunehmen, so ist dies zwar verständlich, aber leider auch völlig unrealistisch.

Wir müssen akzeptieren, dass ein Medikament aus zeitlichen und ökonomischen Gründen nur an wenigen tausend Patienten erprobt werden kann. Das bedeutet, dass sich in klinischen Studien die Arzneimittelwirksamkeit relativ gut, das Arzneimittelrisiko hingegen nur unzureichend einschätzen lässt, dass also die Zulassung eines Medikaments notgedrungen auf unvollständigen Daten und Erkenntnissen erfolgen muss.

Nur Experten wissen dies, während die Öffentlichkeit verständlicherweise annimmt, dass ein Arzneimittel, das einem langen und kostspieligen Prüfprozess unterworfen wurde und schließlich von der Kontrollbehörde für unbedenklich befunden und zugelassen wird, auch unbedenklich ist. In diesem Unterschied zwischen Realität und Erwartung ist die Ursache für die meisten Kontroversen über die Arzneimittel und ihre Sicherheit zu sehen. Darüber hinaus gilt: Jede Anwendung eines Medikaments ist ein nie endendes "Experiment".

Nebenwirkungen in der Arztpraxis

Arzneimittelsicherheit ist nicht nur Pflicht und Verantwortung für die pharmazeutische Industrie, Arzneimittelsicherheit ist auch eine Herausforderung der ärztlichen Beobachtungskunst.

Diese Forderung ist allerdings leichter aufgestellt als erfüllt, wie das folgende Beispiel zeigt: Ein Arzt beschäftigt sich etwa 40 Stunden pro Woche direkt mit Patienten. Behandelt er fünf pro Stunde, dann sieht er etwa 10 000 unterschiedliche Patienten pro Jahr. Stellen wir uns nun eine Art Superspezialisten vor, der 10 000 Patienten gleichen Alters, Geschlechts und sozialer Herkunft mit nur einer Krankheit gleichen Schweregrads behandelt. Wie viele Nebenwirkungen gleicher Art müssen sich einstellen, um den Verdacht auf ein bestimmtes Arzneimittel zu lenken? Eine Nebenwirkung, auch eine tödliche, ist nicht genug, sie ist lediglich ein Ereignis. Vermutlich bedarf es etwa fünf solcher Ereignisse, um einen Nebenwirkungsverdacht auszulösen.

Wenn der Arzt über ein gutes Gedächtnis und Assoziationsvermögen verfügt, und zwar über einen Zeitraum von einem Jahr und für 10 000 Patienten, dann besteht die Chance, dass er unter diesen konstruierten Praxisbedingungen eine arzneimittelbedingte Nebenwirkung, die mit einer Häufigkeit von 1 : 2000 auftritt, erkennt.

Die Wirklichkeit sieht jedoch anders aus. Der Arzt sieht Patienten verschiedenen Alters und Geschlechts, mit den vielfältigsten Krankheiten verschiedener Schweregrade, Menschen mit den unterschiedlichsten Lebens-, Arbeits-, Trink- und Rauchgewohnheiten und anderen individuellen - teilweise auch verschwiegenen - Besonderheiten. An diesen werden die unterschiedlichsten Medikamente allein oder in Kombination über kurze oder lange Zeit angewandt. Und durch diese Verschiedenheiten von Menschen, Krankheiten und Behandlungsverfahren wird die Chance des Arztes, eine arzneimittelbedingte Nebenwirkung zu erkennen, zwangsläufig herabgesetzt, schätzungsweise um das Zehnfache. Erst wenn bei etwa 50 von 10 000 Patienten pro Jahr eine ganz bestimmte Nebenwirkung auftritt, ist damit zu rechnen, dass ein Zusammenhang zwischen Medikament und Ereignis hergestellt werden kann.

Statistisches Risiko

Über den Nutzen und Schaden medikamentöser Behandlung gibt es wenig verlässliche Daten. Während die Risiken chirurgischer Behandlungsverfahren relativ leicht erfassbar und entsprechend gut zu dokumentieren sind, gilt dies für Arzneimittel nicht. So sind wir bei Aussagen über die Risiken von Arzneimitteln sehr wesentlich auf epidemiologische Untersuchungen sowie auf die Schätzungen von Experten angewiesen.

Die tödlichen Risiken von Medikamenten lassen sich sowohl mit den Sterberisiken von Krankheiten als auch mit anderen Risiken des täglichen Lebens vergleichen. Die Sterberisiken bewegen sich bei lebensbedrohenden Krankheiten ohne Behandlung zwischen 1 : 1 und 1 : 100, diejenigen der zu ihrer Behandlung eingesetzten Arzneimittel dagegen liegen zwischen 1 : 1000 und 1 : 10000. Das tödliche Risiko der meisten für schwere chronische Krankheiten zugelassenen Medikamente bewegt sich bei mehrjähriger Behandlungsdauer zwischen 1 : 10000 und 1 : 100000 pro Jahr. Damit liegt es etwa in den Bereichen von Tod durch Ertrinken (1:50000) oder Verbrennen (1 : 100000) und ist somit nicht größer als viele andere "seltene" Risiken des täglichen Lebens. Wir können also ziemlich sicher davon ausgehen, dass das Risiko, mit einem Rezept in der Tasche auf dem Weg zwischen Arztpraxis und Apotheke tödlich zu verunglücken, um ein Vielfaches höher ist als an dem zu sterben, was auf dem Rezept steht.

Man kann es aber auch so sehen: Da wir alle sterblich sind, können wir Leben nicht retten, sondern nur für eine bestimmte Zeit erhalten. Vorzeitig sterben bedeutet Verlust an Lebenserwartung. Krankheiten bedrohen diese Lebenserwartung. So treffen wir - chirurgische oder medikamentöse - Maßnahmen, die den meisten Menschen die bedrohte Lebenserwartung erhalten, die aber mit dem Risiko verbunden sind, dass es bei einigen wenigen nicht gelingt.

Kontroversen in der Öffentlichkeit

Öffentliche Auseinandersetzungen um Risiken im Bereich der Gesundheit besitzen Merkmale, die sie von anderen gesellschaftspolitischen Streitfragen unterscheiden. Auf der einen Seite beziehen sich die Konfliktparteien regelmäßig auf wissenschaftliche Daten, Theorien, Methoden und ethische Aspekte, sodass den Experten in den Auseinandersetzungen eine hohe Bedeutung zukommt. Auf der anderen Seite lassen die wissenschaftlichen Erkenntnisse über die umstrittenen Risiken genug Raum für unterschiedliche Interpretationen.

Die richtige Einschätzung gesundheitsbedrohender Risiken wird noch dadurch erschwert, dass es nicht allein um die unterschiedliche Beurteilung von Nutzen und Schaden, sondern auch um die Verfolgung ökonomischer und politischer Interessen geht. Hinzu kommt, dass das Sicherheitsbedürfnis der Bevölkerung erheblich gestiegen ist, ganz besonders für pharmazeutische Produkte, und dass die Informationsfülle weniger zur Klärung der Situation als zu ihrer Vernebelung beiträgt. Dies alles führt dazu, dass Entscheidungen im Konfliktfall immer wieder zu teilweise erbitterten Kontroversen führen.

Das Problem, bei einem Arzneimittelzwischenfall zu einer vernünftigen Entscheidung zu kommen, liegt vor allem darin, dass sich weder der pharmazeutische Hersteller noch die Kontrollbehörde bei der Risikoabwägung auf eine einheitliche gesicherte Meinung der Experten und der Politik stützen kann. Damit nun Handeln für die Verantwortlichen nicht zu einem Haftungsproblem wird, gehen sie bei der Beurteilung der Lage immer von der schlechtesten Alternative aus und treffen, ohne Kosten und Mühen zu scheuen, die weitreichendsten Entscheidungen. Doch wer rasch handelt, handelt nicht immer richtig. Dies zeigt zum Beispiel die Kontroverse um das kardiovaskuläre Risiko der "Pille".

Kardiovaskuläres Risiko der "Pille"

Ende der 60er-Jahre beobachtete man bei Frauen im gebärfähigen Alter, die die "Pille" nahmen, Herzattacken und Schlaganfälle. Als dieser Zusammenhang zum erstenmal hergestellt wurde, erregte er Aufsehen und Unruhe, und es wurde sogar gefordert, auf die Verwendung der "Pille" ganz zu verzichten. Es dauerte über zehn Jahre, um aus einer groß angelegten Studie aus Großbritannien, an der über 50 000 Frauen beteiligt waren, die Information zu erhalten, dass das Risiko oraler Kontrazeptiva durch das Rauchen sowie durch das Alter gleichermaßen erhöht wird und dass für eine Frau das Risiko der "Pillen"-Anwendung etwa dem des Rauchens gleichkommt.

Retrospektiv betrachtet, wäre es ein Fehler gewesen, die "Pillen"-Verwendung weltweit zu stoppen. Die ersten Todeszahlen ergaben über das absolute Risikoniveau keine Klarheit. Vor allem aber wusste man nichts über die komplexen Wirkungen von Rauchen und Alter, deren Erkenntnisse sich heute in relevanten Verwendungshinweisen und Anwendungsbeschränkungen ausdrücken (Abb. 1).

Lebensrettung durch Betablocker

Doch auch wer bedächtig handelt, handelt nicht immer richtig. Dies zeigt das Beispiel Betablocker: Das erste Präparat aus der pharmakologischen Stoffklasse der Betablocker wird seit annähernd dreißig Jahren erfolgreich gegen Funktionsstörungen des Herzens eingesetzt. In den USA wurde es von der Arzneimittelbehörde FDA aber erst 1981 zur Vorbeugung eines zweiten Herzinfarkts zugelassen, nachdem diese Indikation in Europa längst anerkannt war und auch medizinische Experten in den USA schon 1975 auf den großen Wert der Betablocker für diese Indikation hingewiesen hatten.

Im Jahr der Zulassung musste die FDA zugeben, dass durch die Anwendung von Betablockern nach überstandenem ersten Infarkt allein in den USA jährlich etwa 17 000 Menschenleben erhalten werden können. Das bedeutet, dass in den sechs Jahren der Zulassungsverzögerung in den USA etwa 100 000 (!) Menschen ihr Leben verloren haben, die länger hätten leben können.

Auch Arzneimittelsicherheit fordert Opfer

Welch ein Unterschied ist dies doch gegenüber der Zeit, als Insulin und Penicillin aus den Laboratorien rasch in die Kliniken und zum Einsatz am Menschen gelangten. Kurz nachdem Jonas E. Salk die Impfung gegen Kinderlähmung eingeführt hatte, passierte ein Zwischenfall, bei dem zahlreiche Kinder auf Grund der Impfung erkrankten.

Auch Paul Ehrlich wurde zu seiner Zeit vorgeworfen, Salvarsan zu früh gegen die Syphilis eingesetzt zu haben. Heute würde man sagen, dass diese Zwischenfälle mit strengeren Zulassungsbestimmungen nicht passiert wären. Das mag sein, denn wir würden vermutlich drei oder fünf Jahre länger warten und weiter prüfen, bevor wir endlich die Anwendung wagen. Wir erhöhen die Sicherheit durch immer mehr Auflagen und vergessen dabei die Opfer, die inzwischen sterben. Das ist das, was wir heute unter Arzneimittelsicherheit verstehen.

Verantwortungsvolle Nutzen-Risiko-Analyse

Wenn wir Fortschritt in der Medizin nicht nur in Form von gewonnenen Lebensjahren, sondern auch von vermiedenen Todesfällen ausdrückten, dann würden wir den Nutzen der Arzneimittel vermutlich besser verstehen. Behördliche Entscheidungen gegen Arzneimittel, die vielfach von der unterschwelligen Sorge geleitet sind, eine neue Contergankatastrophe zu vermeiden, können uns also sowohl nützen wie auch schaden.

Eine verantwortungsvolle Nutzen-Risiko-Analyse sollte sämtliche für den jeweiligen Indikationsbereich verfügbaren Präparate berücksichtigen, denn die Rücknahme eines Medikaments vom Markt hat die Umstellung meist sehr vieler Patienten auf andere Präparate zur Folge. Es müssen also auch die Chancen und Risiken der Mittel bewertet werden, auf die Ärzte und Patienten gegebenenfalls ausweichen würden. Dann erkennt man, dass die Rücknahme eines Medikaments für die Patienten nicht in jedem Fall eine Eliminierung des Medikamentenrisikos bedeutet, sondern meist nur zu einer Verschiebung von Risiko führt.

Bekämpfung von Scheinrisiken

Man darf nicht glauben, dass jede unter medialem und politischem Druck herbeigeführte Entscheidung einer Kontrollbehörde auch gerechtfertigt ist. Waren die Daten, auf die sie sich stützt, richtig, dann trägt die Entscheidung zur Erhöhung der allgemeinen Sicherheit bei, waren sie es aber nicht, dann ist nur ein Scheinrisiko, nicht eine wirkliche Gefahr beseitigt.

Viele behördliche Auflagen, Vorschriften und Gesetze bekämpfen in Wirklichkeit nur Scheinrisiken. Nach allen Erfahrungen, die mit regulatorischen Maßnahmen dieser Art bisher gemacht wurden, weiß man, dass sie wenig dazu beitragen, das Leben der Bürger sicherer zu machen, aber viel dazu beitragen, es teurer zu machen.

Flexible Konfliktökonomie statt Panikmache

Was wir also in Zukunft benötigen, ist eine flexible Konfliktökonomie. Denn wenn wir unser Verhalten ständig nur auf Möglichkeiten aufbauen und nicht auf Wahrscheinlichkeiten, dann werden wir unser ganzes Leben damit verbringen, uns mit viel Geld gegen mögliche Risiken zu schützen, werden aber mittellos und unvorbereitet sein, wenn die wahrscheinlichen eintreten.

Sensationsberichte in den öffentlichen Medien können nicht nur Schaden anrichten, sie können auch Tote fordern. Dazu folgendes Szenario: Nehmen wir eine - nicht extrem gefährliche - Krankheit an, die unbehandelt bei einem Prozent der Erkrankten zum Tode führt. Bei 100 000 Erkrankten würde sie 1000 Todesopfer fordern. Gegen diese Krankheit gäbe es nun ein wirksames Medikament, welches jedoch - wie alle Arzneimittel - nicht völlig gefahrlos ist und bei einem von 10 000 Menschen tödliche Nebenwirkungen auslösen würde. Das hieße, dass von 100 000 erkrankten und behandelten Patienten zehn Menschen an den Folgen der Behandlung sterben würden. Die Nutzen-Schaden-Abwägung spräche eindeutig für das Medikament, denn durch die Behandlung können 990 Erkrankte vor vorzeitigem Tod bewahrt werden.

Nehmen wir weiterhin an, dass zehn Arzneimittelopfer in den Medien als eine Katastrophe empfunden werden, dass eine große Aufklärungskampagne entsteht und jeder fünfte Patient die Behandlung einstellt. Die Nutzen-Schaden-Rechnung sähe dann so aus: 20 000 Patienten nehmen das Arzneimittel nicht mehr ein, von ihnen sterben 200 an der unbehandelten Krankheit, während an der Therapie zwei gestorben wären. 80 000 Erkrankte führen die Behandlung fort, von ihnen sterben acht an den tödlichen Nebenwirkungen des Präparates. Das bedeutet, dass statt 990 Menschen nur 792 gerettet werden können. Die Aufklärungs- und Warnkampagne hätte also 198 Erkrankten das Leben gekostet.

Szenario: Leben ohne Arzneimittel

Wenn wir das Faktum, dass Arzneimittel neben ihren erwünschten auch unerwünschte Wirkungen haben, nicht hinnehmen wollen, müssten wir konsequenterweise auf die Verwendung von Arzneimitteln gänzlich verzichten. Eine Möglichkeit, das Gesamtausmaß des mit Medikamenten verbundenen Risikos verständlich zu machen, besteht in dem Gedankenspiel, sämtliche Arzneimittel und Impfstoffe vom Markt zu nehmen. Niemand könnte dann mehr am Arzneimittel sterben.

Statistisch betrachtet nähme die durchschnittliche Lebenserwartung dann sogar zu, und zwar um etwa 37 Minuten. Diesem Gewinn stünde freilich auch ein Verlust an Lebenserwartung gegenüber, weil viele Menschen dann wieder an Infektionskrankheiten, an Blutvergiftung oder am rheumatischen Fieber sterben müssten. Und dieser Verlust beträgt etwa 15 Jahre.

Welche Risiken gehen wir freiwillig ein?

Risiko - als Wagnis verstanden - ist für viele wie das Salz zur Suppe, denn ein wirklich risikofreies Leben würde eine wahrscheinlich ziemlich langweilige Angelegenheit sein. Aber während die einen auf Salz fast völlig verzichten, nehmen die anderen wiederum zu viel davon. Dies ist eine Einstellungsfrage, und man sollte es jedem selbst überlassen, auf welche Weise er leben oder sich umbringen will.

Jede einzelne unserer Entscheidungen ist mit der mehr oder weniger großen Chance verbunden, die eigene Lebenserwartung möglichst lang zu halten, beziehungsweise mit dem Risiko, sie zu verkürzen, wobei Chance und Risiko sich nur statistisch quantifizieren lassen. Abbildung 2 zeigt einige Beispiele von Einzelentscheidungen, die die Lebenserwartung verkürzen; die Spannbreite reicht dabei von knapp zwei Stunden für eine 5000-km-Flugreise bis zu etwa 3500 Tagen (5 Mio. Minuten) für "unverheiratet" (bei Männern).

Es gibt Risiken, gegen die man nichts unternehmen kann, während man andere Risiken minimieren oder sogar ausschalten kann. Die Risiken von Arzneimittel sind so gering, dass eigentlich nur ihre Falschanwendung zur Beunruhigung Anlass geben kann.

Buchtipp: Das Risiko der Sicherheit

Von Klaus Heilmann 167 Seiten. 20 Grafiken. Kartoniert. Hirzel Verlag Stuttgart 2002 EUR 18,-ISBN 3-7776-1148-4 Risiken gehören zu unserem Leben. Der Mediziner und Risikoexperte Klaus Heilmann zeigt, welche Sorgen berechtigt sind und welche nicht. Denn wenn uns die Ängste nicht völlig lähmen sollen, müssen wir lernen, mit Gefahren vernünftig umzugehen.

Fußnote* Nach einem Vortrag auf der Interpharm