Endothelin-1-Antagonist: Atrasentan verzögert Fortschreiten von Prostatakarzi

Endothelin-1 ist ein vom Gefäßendothel im gesamten Körper gebildetes Peptid mit 21 Aminosäuren und gilt heute als potentester Vasokonstriktor. Es wirkt etwa 100-mal stärker als Angiotensin II und Noradrenalin. Endothelin-1 stellt damit einen möglichen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Bronchialasthma oder Nierenversagen dar. Der bekannteste nicht peptidartige Endothelin-Antagonist ist Bosentan, das in den USA eine Zulassung für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie hat. Aber Endothelin wurde auch als einer der Mediatoren, die das Wachstum von Knochenmetastasen begünstigen, identifiziert. Studien zeigten, dass der selektive Endothelin-Antagonist Atrasentan ein Fortschreiten von Knochenmetastasen bei Patienten mit Prostatakarzinom verhindert.

Endothelin – mehr als ein Vasokonstriktor

Endothelin-1 ist ein Schlüsselmolekül bei der Progression von Prostatakarzinomen. Der Wachstumsfaktor, der von Krebszellen wie auch von normalen Zellen produziert wird, stimuliert die Proliferation von Zellen, er fördert das Knochen-Remodelling und die Angiogenese und hemmt die Apoptose. Über die Stimulation der Aktivität von Osteoblasten ist Endothelin-1 auch an der Bildung von Knochenmetastasen beteiligt. Bei Patienten mit HRPC konnte ein erhöhter Endothelin-1 (ET-1)-Spiegel nachgewiesen werden.

Hemmung der Tumorprogression

In einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie sind 288 Patienten mit HPRC und asymptomatischen Metastasen über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr mit 2,5 mg oder 10 mg Atrasentan behandelt worden. Bei den 244 Patienten, die die Studie beendeten, wurde die Progression der Erkrankung durch Atrasentan signifikant gehemmt. Die mittlere Zeit bis zur klinischen Progression des Tumors betrug 129 Tage in der Plazebogruppe, 184 Tage bei den Patienten, die 2,5 mg Atrasentan erhielten, und 196 Tage bei den Patienten in der 10 mg-Gruppe. Nur 35 Prozent der Patienten in der Plazebogruppe überlebten progressionsfrei ein halbes Jahr im Vergleich zu 53 Prozent und 54 Prozent der Patienten in den beiden Atrasentan-Gruppen. Zudem zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität bei den mit Atrasentan behandelten Patienten. Die Nebenwirkungen der Therapie wurden als mild bezeichnet. Häufigste Nebenwirkungen waren periphere Ödeme, die etwa bei jedem dritten Patienten der Atrasentan-Gruppen auftraten – im Vergleich zu 14 Prozent unter Plazebo. Eine Rhinitis trat bei 21 und 29 Prozent der Patienten unter Atrasentan auf (13 Prozent Plazebo), Kopfschmerzen bei 15 und 20 Prozent (10 Prozent Plazebo).

Hoffnung bei Proastatakarzinom

Derzeit wird der Nutzen von Atrasentan in zwei Phase-III- Studien mit jeweils etwa 1000 Patienten weltweit untersucht. In die eine Studie werden HRPC-Patienten mit Metastasen eingeschlossen, in die andere Patienten ohne Metastasen. Der Endothelin-1-Antagonist soll in Zukunft auch in Kombination mit Bisphosphonaten und mit Chemotherapeutika sowie bei Prostatakarzinom-Patienten mit einem Rückfall nach der Primärtherapie erprobt werden. Prostatakrebs ist das am häufigsten diagnostizierte Karzinom bei Männern und steht bei den krebsbedingten Todesursachen an zweiter Stelle. Etwa 50 Prozent der Patienten, die wegen eines lokalen Prostatakarzinoms behandelt werden, bekommen schließlich Metastasen. Eine Androgen-Blockade oder andere hormonelle Therapien helfen den meisten Patienten nur vorübergehend. Im hormonrefraktären Stadium des Tumors haben die Patienten eine Lebenserwartung von weniger als zwölf Monaten. 85 Prozent der Patienten haben Knochenmetastasen. Die Blockade der Endothelin-1-Rezeptoren zählt bei diesen Patienten zu einem hoffnungsvollen neuen therapeutischen Ansatz. ck