Magenkarzinom: Prävention durch Helicobacter-pylori-Eradikation

Ein Magenkarzinom trifft vor allem Ältere, und hier überwiegend Männer mit einem Durchschnittsalter zwischen 70 und 74 Jahren. Über 90 Prozent haben bei der Diagnosestellung das fünfzigste Lebensjahr überschritten.

Wie so häufig ist auch der Magenkrebs eine multifaktorielle Erkrankung. Stark gesalzene und geräucherte Nahrungsmittel, geringer Konsum von frischen Früchten und Gemüse, niedriger sozio-ökonomischer Status und eine positive Familienanamnese fördern die Entstehung. Als wichtigster Risikofaktor aber gilt der vor ziemlich genau 20 Jahren entdeckte Magenkeim Helicobacter pylori, der bereits seit 1994 von der WHO als Klasse-I-Karzinogen deklariert ist. Besonders gefährlich scheinen dabei Stämme mit bestimmten Virulenzfaktoren zu sein.

Zusammenhang zwischen Keim und Karzinom

Ähnlich wie das Kolonkarzinom entwickelt sich das Magenkarzinom über mehrere histologische Stufen, die bestens bekannt sind: Aus einer chronischen wird eine atrophische Gastritis und, vor allem wegen der damit verbundenen Anhydrie, eine Dysplasie der Magenschleimhaut, die Vorstufe zum Karzinom.

Und welche Rolle spielt Helicobacter pylori? Gesichert ist, dass er eine chronische Magenschleimhautentzündung induziert. Dass zwischen der Helicobacter-pylori-Infektion und dem Magenkarzinom eine kausale Beziehung besteht, ließ sich tierexperimentell erstmals an mongolischen Wüstenmäusen zeigen: Sie entwickelten nach einer Infektion mit dem Magenkeim eine atrophische Gastritis, nach 62 Wochen hatten 37 Prozent ein Magenkarzinom. Nicht-infizierte Tiere entwickelten weder das eine noch das andere.

Doch der Keim gilt inzwischen nicht mehr nur als Initiator der Karzinomsequenz, sondern auch als Promotor der Magenkarzinomgenese. So reduziert er beispielsweise die Konzentration der antioxidativ wirksamen Ascorbinsäure in der Magenschleimhaut und entzieht dem Magen so einen potenten Schutzfaktor. Und er verursacht ein Ungleichgewicht zwischen Gastrin und Somatostatin.

Auch ein Blick in geographische Regionen, in denen Magenkrebs häufiger ist, zeigt den Zusammenhang zwischen Keim und Karzinom: So werden Peru, China und Kolumbien von Magenkrebs geradezu heimgesucht, weit über 90 Prozent der Bevölkerung sind dort Helicobacter-pylori-positiv.

Auch der Begriff "familiär" muss im Zusammenhang mit Magenkarzinom aus zwei Richtungen betrachtet werden. Zum einen liegt zweifelsfrei eine genetische Disposition vor. Aber, so das Ergebnis einer Studie an 1351 Patienten zwischen 30 und 74 Jahren, bei Patienten mit familiärem Magenkrebs sind etwa 30 Prozent mehr mit Helicobacter pylori infiziert.

Eradikation: sinnvolle Prävention bei positiver Familienanamnese

Eine wegweisende klinische Studie zur Rolle von Helicobacter pylori kommt aus Japan. Dort wurden über 1500 Patienten mit Ulzera oder anderen Magenproblemen auf eine Infektion mit Helicobacter pylori getestet, auf ein Magenkarzinom hin untersucht und dann über 7,8 Jahre nachbeobachtet. Bei 82 Prozent dieser Patienten wurde ein Infekt festgestellt. Sie hatten mehr Entzündungen und Präkanzerosen als Helicobacter-pylori-negative Patienten ohne Infekt. Nach acht Jahren hatten 2,9 Prozent ein Magenkarzinom entwickelt, dagegen keiner der negativ getesteten Probanden.

In einer anderen Untersuchung konnte gezeigt werden, dass bei Patienten nach Entfernung eines Magenkarzinoms bei anschließender Eradikation kein Rezidiv auftrat, dagegen bei 9 Prozent derjenigen, die nicht eradiziert wurden.

Es deutet also alles darauf hin, dass Helicobacter pylori eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des Magenkarzinoms spielt und die Eradikation eine sinnvolle Prävention darstellt. Offen ist dagegen noch die Frage, ob es einen "point of no return" gibt, an dem die Kaskade auch durch eine Eradikation nicht mehr zu stoppen ist. Für eine Prävention im Sinne einer Helicobacter-pylori-Eradikation kommen hierzulande Familienangehörige ersten Grades von Magenkarzinompatienten in Betracht.

Eradikationsschema: Resistenzsituation berücksichtigen

Die Eradikationsschemata sind weitgehend bekannt: Ein Protonenpumpeninhibitor, seltener Ranitidin/Bismutcitrat, wird mit zwei Antibiotika kombiniert. Die Eradikationsraten sind mit Werten zwischen 80 und 90 Prozent vergleichbar.

Ein Blick auf das Verschreibungsverhalten zeigt, dass in der Erstbehandlung am häufigsten ein Protonenpumpenhemmer in Kombination mit Amoxicillin und Clarithromycin oder in Kombination mit Metronidazol und Clarithromycin eingesetzt werden. Am seltensten geht der Griff zu Roxithromycin, immer häufiger kommt dagegen statt Metronidazol Amoxicillin zum Zuge. Und das aus gutem Grund: Insbesondere seit der zweiten Maastricht Konsensuskonferenz 2000 gilt die Kombination Protonenpumpeninhibitor plus Amoxicillin plus Clarithromycin als erste Wahl.

Der Grund ist die in Europa zunehmende Resistenz von Helicobacter pylori gegen Metronidazol. Sie liegt derzeit bei etwa 35 Prozent (Clarithromycin: 3%). Das besondere Problem: Wird in der Erstbehandlung bei Patienten mit Metronidazol-resistenten Erregern die italienische Variante (Protonenpumpeninhibitor plus Metronidazol plus Clarithromycin) gewählt, erhöht sich die Gefahr, dass die Keime eine Doppelresistenz gegen Clarithromycin und Metronidazol entwickeln. Die Begründung: Metronidazol scheint die Mutationsfrequenz bei Helicobacter zu stimulieren, und damit die Entstehung resistenter Mutationen – auch gegen Clarithromycin. Sie werden dann bei gleichzeitiger Anwesenheit von Clarithromycin selektioniert.

Wenn der Standard versagt

Versagt allerdings die Standardtherapie sollte eine Metronidazol-haltige Quadrupeltherapie versucht werden, bestehend aus Protonenpumpeninhibitor, Wismut, Tetracyclin und Metronidazol. Greift auch diese Behandlungsform nicht, sprich sind die Erreger gegen Clarithromycin und Metronidazol resistent, besteht die Möglichkeit einer Amoxicillin-Hochdosistherapie, bei der ein Protonenpumpeninhibitor in doppelter Dosierung und Amoxicillin (3 x 1000 mg) über 14 Tage gegeben werden.

Angesichts dieser Empfehlungen drängt sich die Frage auf, ob es nicht sinnvoll wäre, vorab eine Resistenzbestimmung durchzuführen. Die dafür notwendige mikrobiologische Diagnostik ist aber alles andere als flächendeckend verfügbar, so dass auch bei vermehrtem Therapieversagen oft empirisch behandelt werden muss.

Compliance fördern – durch einfache Therapieform und Information

Entscheidend für den Therapieerfolg aber ist, wie immer, die Compliance. Denn wenn "nur" 10 Prozent der Medikamente "vergessen" werden, bedeutet dies bereits eine dramatische Wirkeinbuße. Wesentlich erleichtert wird das siebentägige Prozedere durch eine fixe Arzneimittelkombination (ZacPac), die einen Protonenpumpeninhibitor, Clarithromycin und Amoxicillin enthält, und sich quasi selbst erklärt. Doch auch dann sollte der Patient nicht ohne weitere Erläuterungen verabschiedet werden. Er muss zumindest darüber informiert sein, dass seine Beschwerden bereits nach kurzer Zeit nachlassen, er aber trotzdem alle Tabletten einnehmen muss.

Übrigens, noch ein Wort im Zusammenhang mit "aut idem": Derzeit ist kein Protonenpumpeninhibitor-Generikum für die Eradikationstherapie zugelassen.

Kastentext: Eradikationsschemata

Zur Eradikation von Helicobacter pylori kann man zu einem von zwei Standardverfahren greifen: der italienischen oder der französischen Tripletherapie. Beide Dreifachkombinationen bestehen aus einem Protonenpumpenhemmer und zwei Antibiotika:

• Der Protonenpumpenhemmer wird zweimal täglich in einer Standarddosis gegeben, zum Beispiel 20 mg Omeprazol, 30 mg Lansoprazol oder 40 mg Pantoprazol. Von Esomeprazol genügt die halbe Standarddosis (zweimal täglich 20 mg).
• Das erste Antibiotikum ist in beiden Regimen Clarithromycin. In der italienischen Tripletherapie werden zweimal täglich 250 mg, in der französischen zweimal täglich 500 mg gegeben.
• Das zweite Antibiotikum ist zweimal täglich 400 mg Metronidazol (italienisch) oder zweimal täglich 1 g Amoxicillin (französisch).

Quelle

Prof. Dr. med. Peter Malfertheiner, Magdeburg, Prof. Dr. med. Thomas Kirchner, Nürnberg, Prof. Dr. Manfred Kist, Freiburg, Dr. med. Micheal Elberfeld, Leverkusen, Pressegespräch: "Helicobacter pylori: Das Magenkarzinom als Folge einer Infektion?", München, 12. März 2002, veranstaltet von der Abbott GmbH und Byk Gulden.