Arzneibuchmonographien: Detektion von Verunreinigungen in Wirkstoffen

Die Qualität synthetischer Wirkstoffe wird in einer Arzneibuchmonographie üblicherweise durch die Identität, die Reinheit und den Gehalt beschrieben. Wird eine Monographie erarbeitet, werden repräsentative Muster von bekannten Herstellern einbezogen. Im Regelfall sind auch Einzelheiten zur Synthese und zu den Verunreinigungen bekannt.

Unbekannte Verunreinigungen aus weltweiter Produktion

Heutzutage stammen Wirkstoffe aber z. T. aus nicht bekannten und illegalen Produktionsstätten. Ihre Verunreinigungsprofile können herstellungsbedingt erheblich von denen abweichen, die z. B. bei der Erarbeitung einer Arzneibuchmonographie zugrunde gelegt wurden.

Um einen Einblick in die Natur der Verunreinigungen sowohl solcher "multisource substances" als auch in Deutschland produzierter Wirkstoffe zu erhalten, hat sich das BfArM seit einiger Zeit bemüht, experimentelle, auch strukturrelevante, Daten zu Verunreinigungen zu erarbeiten. Mit vorgeschalteter, auch automatisch ausführbarer Anreicherung (SPME, solid phase microextraction) wurden mit einer Kombination von Chromatographie und Detektoren, die strukturrelevante Daten liefern (in der Regel Diodenarray und MS), Verunreinigungen mit einem vertretbaren Aufwand identifiziert oder zumindest charakterisiert.

Einige Fallstudien, die Erarbeitung einer neuen Monographie (Trospiumchlorid), die Untersuchung eines für Generika eingesetzten Wirkstoffes (Diclofenac-Natrium), eines im freien Chemikalienhandel erworbenen Wirkstoffes (Tranexamsäure) und die Untersuchung von im Rahmen der Zollfahndung gezogener Muster aus kriminellem Handel (Carbamazepin) verdeutlichen beispielhaft, dass Verunreinigungen in der Regel aus unreinen Zwischenprodukten oder Ausgangsmaterialien, aus ungenügenden Reinigungsprozeduren und nicht optimaler Prozessführung bei der Synthese von Vorstufen stammen.

Zu viel potenzielle Verunreinigungen für eine Monographie

Die meisten dieser Verunreinigungen sind in dem neuerdings aufgeführten Kapitel "Verunreinigungen" einer Monographie nicht enthalten, müssten demnach aufgenommen werden, sofern sie mit den beschriebenen Methoden erfasst werden. In nicht wenigen Fällen müssten auch zusätzlich Methoden erarbeitet und publiziert werden.

Es ist jedoch ausgeschlossen, dass ein Kapitel "Verunreinigungen" in der jetzigen Form alle möglichen Verunreinigungen erfassen könnte; auch ein strikt angewandter Grenzwert von 0,1 Prozent für unbekannte Verunreinigungen könnte Probleme nicht lösen, die sich mit toxischen, schlecht detektierbaren oder von der Hauptkomponente maskierten Verunreinigungen ergeben.

Allgemeine Methode zur Suche nach Verunreinigungen

Neben dem bereits vorhandenen Zertifizierungssystem der Europäischen Arzneibuch-Kommission oder einer zukünftigen Datenbank mit spektralen Daten für bekannte Verunreinigungen kann eine flexible, allgemeine Methode zur Suche nach Verunreinigungen in synthetischen Stoffen dazu beitragen, die Arzneimittelsicherheit entscheidend zu verbessern und unabhängig zu kontrollieren. Eine solche Methode könnte dazu beizutragen, die Anzahl der Referenzsubstanzen auf ein praktisch beherrschbares Maß zurückzuführen.

Grundgedanke einer solchen allgemeinen Methode ist, vorhandene Prüfvorschriften der Arzneibuchmonographie mit einem vertretbaren Aufwand so abzuwandeln, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit alle Verunreinigungen erfasst werden; z. B. könnte eine isokratische HPLC zu einer Gradientenmethode umgewandelt oder die Detektion universeller gestaltet werden. Die entdeckten Verunreinigungen können dann vorzugsweise durch LC- oder GC-MS identifiziert oder charakterisiert werden (u. U. auch durch Vergleich mit einem Referenzpräparat). So erhält man Hinweise auf die Herstellung, unter Einbeziehen weiterer Daten zu Lösungsmitteln und anionischen Spuren u.U. auch auf den Hersteller.

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