Rheumatoide Arthritis: Zulassung für humanen monoklonalen Antikörper Adalimuma

Die in Europa und den USA eingereichten Zulassungsanträge stützen sich auf Ergebnisse von 23 klinischen Studien an mehr als 2300 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Europa, Nordamerika und Australien. D2E7 wurde an Erwachsenen mit mäßig schwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis untersucht. In den klinischen Studien wurde die Ausbildung des Krankheitsbildes anhand der Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) beurteilt. Die Patienten hatten zuvor unzureichend auf eines oder mehrere der verabreichten Antirheumatika angesprochen. Adalimumab wurde alle zwei Wochen in Kombination mit oder ohne Methotrexat, sowie anderen Antirheumatika in Form einer subkutanen Injektion verabreicht. Zum Zeitpunkt des Zulassungsantrags hatten sich einige der Patienten bereits über einen Zeitraum von mehr als drei Jahren einer Behandlung mit Adalimumab im Rahmen von klinischen Prüfungen unterzogen.

Zytokine spielen zentrale Rolle

In das Krankheitsgeschehen bei der rheumatoiden Arthritis sind zwei zentrale Zytokine involviert: IL-1 und TNF-alpha. Verschiedene präklinische Studien belegen, dass IL-1 die dominierende Rolle bei der Knorpelzerstörung und bei der Knochenresorption spielt. TNF-alpha scheint dagegen für den Entzündungsprozess bei der rheumatoiden Arthritis verantwortlich zu sein. Er bewirkt in den Gelenken unter anderem das Einwandern und die Vermehrung von Entzündungszellen sowie die Produktion von knorpel- und knochenzerstörenden Metalloproteinasen. Darüber hinaus ist TNF-alpha aber auch zu einem großen Teil an der Vermittlung der systemischen Entzündungsaktivität beteiligt, welche mit Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Appetitmangel einhergeht.

Schneller Wirkungseintritt durch TNF-alpha-Blocker

Adalimumab ist ein rein humaner monoklonaler Antikörper, der seine Wirkung durch die Blockade von TNF-alpha entfaltet. Bei TNF-alpha handelt es sich um ein lösliches Protein, das aus drei identischen Untereinheiten besteht und hauptsächlich von Monozyten und Makrophagen freigesetzt wird. An den Zielzellen löst TNF-alpha durch die Bindung an zellständige TNF-alpha-Rezeptoren inflammatorische Signale aus, während die Inaktivierung von TNF-alpha physiologischerweise durch die Kopplung an lösliche TNF-alpha-Rezeptoren erfolgt. Diese so genannten TNF-alpha-Blocker vermögen die Entzündungsaktivität zu unterdrücken und damit destruktive Prozesse zu verzögern oder gar zu stoppen.

Im Vergleich zu den bisher in der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzten Substanzen tritt der Effekt der TNF-alpha-Blocker wesentlich schneller ein, weshalb Schmerzen und Steifigkeit schon nach ein bis zwei Tagen abnehmen können und sich die Gelenkschwellungen häufig bereits innerhalb einer Woche zurückzubilden beginnen. Allerdings sprechen manche Patienten nur teilweise und in seltenen Fällen sogar überhaupt nicht auf die Behandlung mit TNF-alpha-Blockern an. Außerdem können vorbestehende Gelenkdestruktionen nicht rückgängig gemacht werden, weshalb auch die dadurch bedingte Schmerzsymptomatik unbeeinflusst bleibt.

Zwei TNF-alpha-Blocker im Einsatz

Bisher wurden zwei verschiedene TNF-alpha-Antagonisten entwickelt, die für die Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden: Etanercept (Enbrel^®) und Infliximab (Remicade^®). Bei Etanercept handelt es sich um ein Fusionsprotein, das aus zwei rekombinanten löslichen TNF-alpha-Rezeptoren und dem Fc-Anteil von humanem Immunglobulin-G1 besteht.

Etanercept bindet an TNF-alpha, sodass dieser nicht mehr an die TNF-alpha-Rezeptoren an der Zelloberfläche andocken kann und somit seine Funktion als Botenstoff verliert. Infliximab ist ein gegen TNF-alpha gerichteter monoklonaler Antikörper, der im Gegensatz zu Etanercept auch an TNF-alpha auf Zelloberflächen bindet und auf diese Weise vermutlich einen Untergang von Entzündungszellen hervorrufen kann.

Außerdem bindet sich Infliximab im Vergleich zu Etanercept stärker an TNF-alpha und besitzt überdies eine längere Wirkungsdauer. Bei Infliximab handelt es sich um einen chimären monoklonalen Antikörper, also einen Antikörper, der sowohl Anteile von Mensch als auch von der Maus enthält. Adalimumab ist als reiner humaner monoklonaler Antikörper eine Weiterentwicklung zu Infliximab und soll ein geringeres allergenes Risiko darstellen. ck