Chronopharmakologie: Zirkadiane Rhythmen der Arzneimittelwirkung

Einige Beobachtungen zur Rhythmik von Körperfunktionen wurden schon im 18. Jahrhundert gemacht, doch erst in den letzten Jahrzehnten wuchs das Interesse, hierfür einen wissenschaftlichen Hintergrund zu schaffen. So fand man zum Beispiel für die Tagesrhythmik der Mortalität oder für das gehäufte Auftreten von Asthmaanfällen in der Nacht biochemische Entsprechungen.

Der Anstieg der Cortisolkonzentration im Blut in den frühen Morgenstunden ist schon Lehrbuchwissen, doch auch viele andere Blutparameter wie die Albuminkonzentration oder die Konzentration einzelner Enzyme haben tageszeitliche Maxima.

Einzelne "Uhren-Gene" unterliegen in ihrer Expression ebenfalls einer Tagesrhythmik, und von der Fruchtfliege bis zum Menschen können innere Uhren in allen Geweben lokalisiert werden. So ist die Hauptuhr, der "Zeitgeber", beim Menschen im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus zu finden. Er gibt eine Rhythmik von circa 25 Stunden vor und wird durch äußere Einflüsse, besonders den Tag-Nacht-Rhythmus, synchronisiert (vgl. DAZ 24, S. 70).

Theophyllin, Ranitidin und Omeprazol

Für einige chronische Erkrankungen konnten Erkenntnisse der Chronopharmakologie schon in die Therapie eingebracht werden. Beim Asthma bronchiale ist eine nächtliche Dyspnö bekannt, doch wird die Tag-Nacht-Amplitude eines "nocturnal asthma" für die Diagnosestellung noch nicht genug beachtet.

Bei der zweimal täglichen Gabe von Theophyllin registriert man morgens eine kürzere tmax und eine höhere Cmax, was sich auch in der Lungenfunktionsänderung (peak flow) widerspiegelt. Mittlerweile sind Präparate zugelassen, die abends eine höhere Dosis vorgeben.

Bei Magen-Darm-Ulcera treten Perforationen vermehrt in der Nacht auf. Versuche zur Magensaftsekretion, die nachts höher ist, wurden schon in den 30er-Jahren gemacht. H2-Blocker wie Ranitidin werden abends gegeben, obwohl auch hier die Chronodynamik abends einen flacheren Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve zeigt als morgens. Lemmer empfiehlt, nach der Einnahme keinen "Snack" mehr zu sich zu nehmen.

Protonenpumpenblocker wie Omeprazol werden dennoch morgens gegeben, weil es entsprechend lange bis zum Wirkmaximum dauert. Auch hier konnte eine Chronokinetik (Cmax morgens höher, tmax morgens kürzer als jeweils abends) nachgewiesen werden.

Antihypertonika

Besonders bei der Behandlung der Hypertonie spielt die Chronopharmakologie eine wichtige Rolle. Versuche mit Nagern und später auch mit Menschen zeigten sehr deutlich, dass der Blutdruck tageszeitlichen Schwankungen unterliegt; bei Menschen erreicht er ein Minimum in der zweiten Nachthälfte, bei nachtaktiven Nagern in deren Ruhephase am Tage.

Auch bei Hypertonikern sollte dieses "dipping" zu beobachten sein. Denn so genannte Non-Dipper, die keinen nächtlichen Blutdruckabfall haben, leben mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Spätschäden.

Betablocker zeigen bei abendlicher Gabe einen flacheren Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurve als bei morgendlicher Gabe. Diese Chronokinetik wird von der Chronodynamik bestätigt: Die nächtliche Blutdrucksenkung unter Oxprenolol ist marginal, bei Anwendung eines Betablockers mit intrinsischer Aktivität kann sogar eine Blutdrucksteigerung eintreten.

Der ACE-Hemmer Enalapril kann bei abendlicher Gabe zu einem nächtlichen superdipping und somit zu Ischämien führen. Andererseits kann der Calciumkanal-Blocker Isradipin ein non-dipping in ein dipping umkehren und so eine "normales" Blutdruckprofil erzeugen; ob dies die Gefahr kardiovaskulärer Spätschäden reduziert, ist bisher nicht untersucht worden. Zusammenfassend empfiehlt Lemmer, dass Dipper die Antihypertonika am Morgen einnehmen, nur bei Non-Dippern kann die abendliche Gabe sinnvoll sein.

Das noch recht junge Fach der Chronopharmakologie hat schon viele interessante Ergebnisse hervorgebracht, die nach Aussage Lemmers in der Diagnostik und Therapie jedoch noch nicht konsequent umgesetzt werden.