Prävention venöser Thromboembolien: Fondaparinux bei großen Knieoperationen

Fondaparinux-Natrium ist ein synthetisches Pentasaccharid, das die Blutgerinnung hemmt. Seine Struktur ähnelt der Pentasaccharid-Sequenz des Heparins, die an Antithrombin bindet. Im Gegensatz zu Heparin bindet Fondaparinux selektiv an Antithrombin und hemmt so spezifisch den Faktor Xa.

Vergleich mit niedermolekularem Heparin

In einem weltweiten Studienprogramm wurde Fondaparinux als Thromboembolieprophylaxe an Patienten mit einem orthopädischen Eingriff mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin (Clexane®) verglichen. Während es in zwei Studien um den Hüftgelenkersatz und in einer um die Operation eines Oberschenkelhalsbruchs ging, nahmen an der nordamerikanischen Studie Pentamaks (Pentasaccharide in major knee surgery study) Patienten teil, die sich einer größeren Knieoperation unterziehen mussten. Der Eingriff war elektiv, also auswählend (keine Notoperation).

Wirksamkeitskriterium: Häufigkeit venöser Thromboembolien

Größere Operationen am Kniegelenk insbesondere Kniegelenkersatz bergen ein hohes Risiko für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien. Selbst mit der bislang wirksamsten Prophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin treten noch bei 31 bis 47% der Patienten tiefe Venenthrombosen auf.

Im Design und den Wirksamkeits- und Sicherheitskriterien glich Pentamaks den drei anderen Studien. Primäres Wirksamkeitskriterium war die Häufigkeit venöser Thromboembolien bis zum Tag 11. Primäres Sicherheitskriterium war die Häufigkeit größerer Blutungen bis zum Tag 11. Der Operationstag wurde als Tag 1 gezählt.

Direkt nach der Knieoperation wurden die Patienten randomisiert und doppelblind einer Fondaparinux- oder einer Enoxaparin-Prophylaxe zugeordnet. Die Patienten bekamen einmal täglich 2,5 mg Fondaparinux-Natrium und einmal täglich Plazebo oder zweimal täglich 30 mg Enoxaparin subkutan injiziert. Beide Regime wurden postoperativ begonnen:

Die erste Dosis Fondaparinux wurde 6 ± 2 Stunden nach der Operation injiziert, die zweite frühestens 12 Stunden später. Die erste Dosis Enoxaparin wurde 12 bis 24 Stunden nach der Operation gegeben. Die Behandlung dauerte mindestens bis zum Tag 5 und höchstens bis zum Tag 9. Zwischen Tag 5 und Tag 11 und höchstens zwei Tage nach der letzten Injektion wurden die Patienten phlebographisch untersucht. Sechs Wochen nach der Operation (Tag 35 bis 49) wurden die Patienten noch einmal auf Symptome und Anzeichen von venösen Thromboembolien, Blutungen und anderen klinisch bedeutsamen Ereignissen befragt.

Risikoreduktion um 55%

An 64 Zentren in den USA und Kanada nahmen 1049 Patienten teil. Für das primäre Wirksamkeitskriterium wurden die Daten von 724 Patienten analysiert all derjenigen, die mindestens eine Dosis ihres Studienmedikamentes erhalten hatten, operiert und phlebographiert worden waren.

Von 361 Patienten mit Fondaparinux hatten 45 (12,5%) bis zum Tag 11 venöse Thromboembolien. Von 363 Patienten mit Enoxaparin waren es 101 (27,8%). Das Risiko venöser Thromboembolien war also um 55% reduziert. Die meisten Thrombosen wurden phlebographisch festgestellt. Symptomatische tiefe Venenthrombosen und symptomatische Lungenembolien waren selten und in beiden Gruppen etwa gleich häufig: mit Fondaparinux erlitten drei Patienten eine symptomatische tiefe Venenthrombose, mit Enoxaparin vier. Nicht tödliche Lungenembolien betrafen einen Patienten mit Fondaparinux und vier mit Enoxaparin. Tödliche Lungenembolien traten nicht auf.

Ähnliches Nebenwirkungsprofil

Größere Blutungen bis zum Tag 11 waren in der Fondaparinux-Gruppe häufiger als in der Enoxaparin-Gruppe: sie betrafen elf Patienten (2,1%) mit Fondaparinux gegenüber einem Patienten mit Enoxaparin (0,2%). Darunter waren jedoch weder tödliche Blutungen noch Blutungen in wichtige Organe. Bei zwei Patienten mit Fondaparinux und einem mit Enoxaparin erforderte die Blutung eine erneute Operation.

Die Häufigkeit kleinerer Blutungen und die Häufigkeit anderer Nebenwirkungen unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Zwei Patienten mit Fondaparinux und drei mit Enoxaparin starben bis zum Tag 49. Zur Studienmedikation bestand kein Zusammenhang.

Fondaparinux schützt also Patienten, die sich einer elektiven großen Knieoperation unterziehen, besser vor venösen Thromboembolien als das niedermolekulare Heparin Enoxaparin. Allerdings können mit Fondaparinux möglicherweise mehr größere Blutungen auftreten.

Kastentext: Primäres Wirksamkeitskriterium: Häufigkeit venöser Thromboembolien bis zum Tag 11.

Hierzu gehörten:

• tiefe Venenthrombosen, die mit einer obligatorischen beidseitig durchgeführten Phlebographie festgestellt wurden
• dokumentierte symptomatische tiefe Venenthrombosen
• dokumentierte symptomatische Lungenembolien

Kastentext: Primäres Sicherheitskriterium: Häufigkeit größerer Blutungen bis zum Tag 11.

hierzu zählten:

• tödliche Blutungen
• Blutungen in ein wichtiges Organ
• Blutungen, die eine erneute Operation erforderten
• manifeste Blutungen mit einem Blutungs-Index von 2 oder mehr.

Der Blutungs-Index wird berechnet als Abfall der Hämoglobinkonzentration (in g/dl) plus erforderliche Transfusionseinheiten (I. E. Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut).

Kastentext: Phlebographie

Bei der Phlebographie (Venographie) wird ein jodhaltiges wasserlösliches Kontrastmittel in der Regel in die Hautvenen des Fußrückens zur Darstellung venöser Gefäße eingespritzt. Dieses fließt über das Venensystem des Beines in den Körper, was durch konventionelle Röntgenaufnahmen und Durchleuchtung dargestellt werden kann. Durch die genaue Darstellung der Venen und ihrer Klappen können Blutgerinnsel sehr sicher erkannt und Krampfadern dargestellt werden.

Literatur: Bauer, K. A., et al.: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N. Engl. J. Med. 345, 1305 1310 (2001).