Schmerzforschung: Dritte Cyclooxygenase-Isoform entdeckt

Ist die COX-3 der Schlüssel zur Paracetamol-Wirkung?

Eher zufällig fanden Forscher von der Brigham Young University in den USA jetzt eine dritte Isoform der Cyclooxygenase, COX-3. Eigentlich waren die Forscher auf der Suche nach einem besseren Schmerzmittel für Hunde und untersuchten die Expression von COX-1-Genen im Gehirn der Tiere. Dabei stießen sie auf eine Messenger-RNA, die neben der Information für COX-1 noch weiteren genetischen Code enthielt. Die Forscher isolierten diese Messenger-RNA und exprimierten das dazu gehörige Protein. Es zeigte sich, dass dieses Protein Entzündungsmediatoren produzierte. Daher untersuchte die Gruppe um Daniel L. Simmons die Wirkung unterschiedlicher Entzündungshemmer. Erstaunlicherweise wurde das Enzym, inzwischen als COX-3 bezeichnet, fast vollständig von Paracetamol gehemmt.

Inzwischen soll die Forschungsgruppe COX-3 bereits im menschlichen Gehirn nachgewiesen haben. Wenn sich die Berichte bestätigen, könnten die Forscher eine Erklärung für die Wirkungsweise von Paracetamol gefunden haben, das anders als Acetylsalicylsäure und die nichtsteroidalen Antiphlogistika weder an COX-1 noch an COX-2 bindet und keine periphere antientzündliche Wirkung aufweist. Zusätzlich konnten noch zwei weitere Formen der Cyclooxygenase beschrieben werden, PCOX-1a und PCOX-1b, die allerdings nicht in die Prostaglandinsynthese involviert sind und deren Funktion noch unbekannt ist.

Angriffspunkt Cyclooxygenase

Cyclooxygenasen sind die wichtigsten Schlüsselenzyme bei der Biosynthese von Prostaglandinen aus Arachidonsäure und damit von grundlegender Bedeutung für die Entstehung von Schmerz und entzündlichen Reaktionen. Bisher waren zwei Isoformen der Cyclooxygenase COX-1 und COX-2 bekannt. Die erste Cyclooxygenase wurde 1976 isoliert. Sie wird heute als COX-1 bezeichnet. 1991 wurde ein weiteres Protein mit Cyclooxygenaseaktivität entdeckt, COX-2. COX-1 und COX-2 haben eine fast identische Struktur, unterscheiden sich aber in einigen wichtigen Punkten, z. B. in ihren Substrat- und Inhibitorselektivitäten sowie in ihrem Vorkommen im Körper. COX-1 wird in geringen Konzentrationen in allen Zellen gebildet. COX-2 wird dagegen nur in einigen Organen wie Niere und ZNS konstitutiv exprimiert. In allen anderen Geweben wird die Bildung von COX-2 durch verschiedene Faktoren wie Entzündungen, Schmerzreaktionen und andere Gewebeschädigungen induziert.

Kastentext: Unterschiede zwischen COX-1 und COX-2

Die beiden Isoenzyme haben je ein Molekulargewicht von ca. 70 kDa und bestehen aus ca. 600 Aminosäuren (COX-1 aus 599, COX-2 aus 604). Die Aminosäuresequenz zwischen beiden stimmt zu ca. 63% überein. Ihre dreidimensionale Struktur ist fast identisch. Es gibt allerdings auch einige strukturelle Unterschiede:

• An der Stelle 434 ist bei COX-1 die Aminosäure Isoleucin, bei COX-2 Valin.
• An der Stelle 523 ist bei COX-2 ebenso Isoleucin gegen Valin ausgetauscht.
• COX-2 ist am N-terminalen Ende 17 Aminosäuren kürzer als COX-1, dafür sind am C-terminalen Ende 18 Aminosäuren angehängt.
• COX-1 ist in der Zelle am endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisiert, COX-2 dagegen sowohl am ER, als auch an der Kernmembran.

Literatur: Simmons, D. L., et al.: COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression. Proc. Natl. Acad. Sci., published online 19. September (2002).