P. JungmayrNeue Entwicklungen in der Onkologie &ndas

In ihren einleitenden Worten gingen Prof. Dr. Günther Wiedemann aus Ravensburg, dem die wissenschaftliche Leitung des Kongresses oblag, Klaus Meier, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Onkologische Pharmazie e.V. (DGOP, www.dgop.org) und Karin Wahl, Präsidentin der LAK Baden-Württemberg, auf die Notwendigkeit einer interdisziplinären Zusammenarbeit ein, um den stetig anwachsenden Informationsfluss auf dem Gebiet der Onkologie werten, weiterleiten und sinnvoll nutzen zu können. Nur durch einen offenen Austausch zwischen Offizinapotheker, Klinikapotheker und Arzt kann das gemeinsame Ziel – die optimale Behandlung und Versorgung des Patienten – erreicht werden.

Doch nicht nur auf dem Gebiet der Arzneimittelinformation und der Erarbeitung von Therapiestandards und Leitlinien ist eine Zusammenarbeit erforderlich, sondern auch auf gesundheitspolitischem Feld, was sich in der Podiumsdiskussion zum Thema Versandhandel mit Arzneimitteln zeigte.

Mammakarzinom – Therapieschema individuell auswählen

Wie sieht eine optimale adjuvante Therapie eines Mammakarzinoms aus? Diese Frage erörterte Prof. Dr. Hans-Jörg Senn vom Zentrum für Tumordiagnostik und Prävention in St. Gallen. Zurzeit erkranken in Deutschland jährlich mehr als 40 000 Frauen an einem Mammakarzinom – mit steigender Tendenz.

Um für jede individuelle Erkrankung die optimale Therapie festlegen zu können, werden seit vielen Jahren die vorliegenden Studien zur adjuvanten systemischen Therapie ausgewertet und die Studienerfahrungen in Konsensusempfehlungen zusammengefasst. Dabei hat sich gezeigt, dass der Erfolg einer Therapie ganz wesentlich von prognostischen und prädikativen Faktoren abhängig ist. So spielen zum Beispiel Alter, Rasse, Tumorgröße, Hormonrezeptorstatus, der Befall der Lymphknoten sowie das pathologische Grading eine wichtige Rolle im Hinblick auf Prognose und Wahl der Therapie.

Ein positiver Rezeptorstatus, ein kleiner Tumor in einem frühen Stadium bedeuten ein geringes Risiko; sind bereits Lymphknoten befallen, verschlechtert sich die Prognose. Hormonunempfindliche Tumoren sprechen nur auf eine Chemotherapie an, bei hormonpositiven Tumoren richtet sich die Therapie nach dem Menopausenstatus und dem Lymphknotenbefall.

Um die erforderliche Therapie individueller gestalten zu können, müssen noch viele Fragen geklärt werden. Künftige Aufgaben sieht Senn

• in der Entwicklung neoadjuvanter Studienkonzepte, also dem Durchführen einer präoperativen Chemotherapie,
• in der Beurteilung bestimmter Therapieregime (z. B. Taxane, Hochdosistherapien, Herceptin®, Aromatasehemmer),
• in der Wertung bestimmter prädikativer Faktoten (wie z. B. Proliferationsmarker, Angiogenesefaktoren, Mikrometastasen),
• in der Ausarbeitung einer effektiven Chemoprävention (einige Studien mit Tamoxifen wurden bereits durchgeführt),
• in verbesserten Screeningmethoden und
• in der primären Krebsprävention.

Für wen kommt die Hormontherapie in Frage?

Maßgeblich für die adjuvante Therapie des primären Mammakarzinoms sind die Leitlinien, die in St. Gallen auf einer alle zwei Jahre stattfindenden internationalen Konferenz erstellt werden (Tab. 1). Eine Hormontherapie des Mammakarzinoms ist nur bei hormonempfindlichen Tumoren bzw. rezeptorpositiven Brustkrebspatientinnen sinnvoll; sie kommt für rund zwei Drittel aller Betroffenen in Frage. (Bei hormonnegativem Status wird eine Chemotherapie durchgeführt.) Wie Prof. Dr. Kurt Possinger erläuterte, sind bei der Entscheidung jeweils ein adjuvanter oder palliativer Therapieansatz, der menopausale Status der Frau und die Tumorklassifikation zu berücksichtigen.

Bei prämenopausalen Frauen sollte die Ovarialfunktion ausgeschaltet werden, da die Östrogenproduktion im Wesentlichen von den Ovarien ausgeht. Im Allgemeinen wird dazu ein LHRH-Agonist wie Goserelin (Zoladex®) für mindestens zwei Jahre eingesetzt. Mit einer kombinierten Hormontherapie (Goserelin plus Tamoxifen) sind vermutlich noch bessere Ergebnisse zu erzielen. Je nach Tumorklassifikation und Risikofaktoren wird die Hormontherapie mit einer Chemotherapie kombiniert.

In der Postmenopause wird beim Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall Tamoxifen (oder ein Aromatasehemmer) eingesetzt; sind die Lymphknoten bereits befallen, kommt entweder eine Kombination aus einer Chemotherapie und Tamoxifen oder die alleinige Gabe von Tamoxifen in Frage. Zur palliativen Therapie werden vor der Menopause GnRH-Analoga und Tamoxifen, nach der Menopause Aromatasehemmer wie z. B. Letrozol (Femara®) eingesetzt.

Metastasierendes Mammakarzinom – Mono- oder Polychemotherapie?

Wie PD Dr. Hans-Joachim Lück aus Hannover darlegte, metastasiert mehr als die Hälfte aller Mammakarzinome. Ein metastasierender Brustkrebs ist nicht mehr heilbar, deshalb sind die Therapieziele nicht mehr kurativ, sondern palliativ. Da bei viszeralen Metastasen die Lebensqualität stark beeinträchtigt ist, ist eine Chemotherapie mit hoher Remissionsrate indiziert, wobei mit anthracyclinhaltigen Kombinationen die besten Ergebnisse erzielt werden. Dennoch müssen gerade in der palliativen Situation die gravierenden Nebenwirkungen bedacht werden.

Bei rezeptorpositivem Befund ohne viszerale Metastasen wird eine Hormontherapie mit Aromatasehemmern oder Tamoxifen durchgeführt (s. o.). Hier ist die Dauer des Therapieansprechens vorrangig. Ob bei einem metastasierenden Mammakarzinom eine Mono- oder Polychemotherapie durchgeführt werden soll, wird unterschiedlich beurteilt. Für eine Polychemotherapie spricht eine Auswertung diverser Studien (eine um 10% erhöhte Ansprechrate und eine Verlängerung des krankheitsfreien Intervalls). Allerdings bleibt abzuwarten, ob mit neuen Monotherapien wie z. B. der wöchentlichen Gabe von Paclitaxel oder oraler 5-FU-Analoga adäquate Ergebnisse erzielt werden können. Bei der Auswahl eines geeigneten Therapieschemas sollten stets die Lebensqualität und der Wunsch der Patientin berücksichtigt werden. So führt zum Beispiel liposomales Doxorubicin zu deutlich weniger Haarausfall als herkömmliches Doxorubicin, während die therapeutische Effektivität gleich ist.

Kolorektales Karzinom – neue Therapieoptionen auf dem Prüfstand

Wie Prof. Dr. Günter Schlimok aus Augsburg darlegte, wurde in der adjuvanten Therapie des kolorektalen Karzinoms mit dem Einsatz von 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure in den 90er-Jahren ein Durchbruch erzielt. Seit dieser Zeit gilt eine Kombination dieser zwei Substanzen als Standardtherapie. Die Menge an Folinsäure kann variieren (Low-Dose- und High-Dose-Therapie), was sich auf das Nebenwirkungsspektrum, aber nicht auf den Therapieerfolg auswirkt (Tab. 2). Die Wahl der Therapie richtet sich danach, welche Nebenwirkungen von dem Patienten besser toleriert werden.

Zurzeit wird untersucht, ob orale 5-FU-Analoga wie Capecitabin (Xeloda®) oder Tegafur (UFT®) sowie der Einsatz von Oxaliplatin (Eloxatin®) und Irinotecan (Campto®) bereits in der adjuvanten Therapie von Vorteil sind. Bei der Behandlung eines Rektumkarzinoms spielt Folinsäure keine Rolle; hier wird nur 5-FU in einer Kombination mit der Radiotherapie eingesetzt. Aufgrund ausgeprägter Begleiterscheinungen brechen 50 bis 60% der Patienten die Therapie ab, sodass der Bedarf an weiteren Therapieoptionen groß ist. Zurzeit wird die Wirksamkeit von oralen 5-FU-Analoga, Oxaliplatin, Irinotecan, COX-2-Hemmern und EGF-R- oder VEGF-R-Inhibitoren (Epidermal bzw. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) untersucht.

Zur Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms stehen mehrere wirksame Substanzen zur Verfügung. Wie Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Tübingen, hervorhob, kann bei Ausnutzung aller Möglichkeiten heute eine mittlere Überlebenszeit von 22 Monaten erzielt werden. Dies ist vor allem der Kombination von Irinotecan oder Oxaliplatin mit dem Standardschema (Mayo-Schema: 5-FU und Folinsäure) zu verdanken. Dank einem deutlichen Benefit für den Patienten sollte das Kombinationsregime bereits in der First-Line-Therapie zum Standard werden. Gute Ergebnisse zeigt auch der Einsatz oraler 5-FU-Analoga wie Capecitabin oder UFT®. Mit Capecitabin können gleiche Therapieerfolge wie bei der Anwendung eines Mayo-Regimes erzielt werden, wobei insgesamt weniger Nebenwirkungen (mit der Ausnahme des Hand-Fuß-Syndroms) auftreten.

Forschungsschwerpunkte liegen auf der Suche und Entwicklung spezifisch wirksamer Substanzen, die dann möglichst frühzeitig in der Primärtherapie und in Kombination mit der klassischen Chemotherapie eingesetzt werden sollen. Einige dieser neuen Substanzen befinden sich bereits in der klinischen Prüfung, so z. B. der VEGF-R-Inhibitor Bevacizumab (Avastin^™), der in Kombination mit 5-FU und Folinsäure verabreicht wird. Beobachtet wurden allerdings Blutungskomplikationen und ein erhöhtes Thromboserisiko. Auch für den Einsatz von Farnesyltransferase-Inhibitoren ist Bokemeyer zufolge noch kein klares Benefit zu sehen. Die Wirkung von COX-2-Hemmern (Celecoxib in Kombination mit 5-FU und Folinsäure) soll in einer randomisierten Studie geprüft werden.

Erfolgversprechend ist möglicherweise eine Hemmung der EGF-Rezeptoren, die bei rund 70% der Kolonkarzinompatienten überexprimiert sind. Eine Aktivierung der EGF-Rezeptoren führt über eine Signaltransduktion zur Zellteilung und Vermehrung der Tumorzellen. Der monoklonale Antikörper Cetuximab bindet selektiv an die externe EGF-R-Domäne und verhindert dadurch die Signaltransduktion. Unter der Therapie mit Cetuximab traten allergische Reaktionen und häufig akneähnliche Hautausschläge auf. Vermehrtes Augenmerk muss auch der Pharmakogenomik geschenkt werden, da unter Umständen ein bestimmter Polymorphismus den Erfolg einer Therapie ganz entscheidend beeinflussen kann.

Bronchialkarzinom – der meistens vermeidbare Krebs

"Eine Primärprävention ist möglich, die Therapie kommt leider meist zu spät" – so beschrieb Prof. Dr. Peter Drings, Heidelberg, Ätiologie und Prognose des Bronchialkarzinoms. 78 bis 90% aller Bronchialkarzinome werden durch Rauchen verursacht, und die steigende Inzidenz von Lungenkrebs bei der weiblichen Bevölkerung hängt mit dem vermehrten Zigarettenkonsum der Frauen zusammen. Nichtrauchen ist also die beste Prophylaxe.

Die Prognose eines Bronchialkarzinoms ist nach wie vor schlecht: Nach fünf Jahren leben nur noch 10 bis 15% aller Patienten. Das Karzinom wird selten in einem frühen Zustand entdeckt, und da häufig eine frühzeitige Metastasierung erfolgt, muss vor allem das kleinzellige Bronchialkarzinom per se als systemische Erkrankung angesehen werden.

Die drei möglichen Therapieoptionen – Operation, Bestrahlung und Chemotherapie – werden meist miteinander kombiniert. Die Chemotherapie muss möglichst frühzeitig beginnen, solange der Allgemeinzustand des Patienten gut ist. Beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) wird häufig eine Kombination aus Gemcitabin und einer Platinverbindung (Carboplatin oder Cisplatin) gewählt. Bei älteren Patienten wird zusätzlich Vinorelbin, in der Second-Line-Therapie Docetaxel eingesetzt. Der Nutzen neuer Therapieansätze wie z. B. der Einsatz von Multitarget-Antifolaten, Proteinkinase-C-alpha-Inhibitoren, EGF-R- und Tyrosinkinase-Inhibitoren muss in Studien geklärt werden. Bei der Behandlung des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms wurden dank neuer Substanzen sowie einer mit Operation und Bestrahlung kombinierten Polychemotherapie Fortschritte erzielt, die sich in einer verlängerten Überlebenszeit und einer verbesserten Lebensqualität niederschlagen.

Supportivtherapien

Um die Begleiterscheinungen einer Chemotherapie oder der onkologischen Grunderkrankung abschwächen zu können, müssen häufig Supportivmaßnahmen ergriffen werden. Dazu gehören unter anderem der Einsatz von Bisphosphonaten und die Therapie mit Wachstumsfaktoren, insbesondere mit Hämatopoetinen. Dr. Hans-Peter Lipp, Tübingen, zeigte auf, dass der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF), der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) sowie Epoetin in der Onkologie eine wichtige Rolle spielen.

Wachstumsfaktoren gegen Myelosuppression

Viele Zytostatika schädigen das Knochenmark, d. h. die hämatopoetischen Stammzellen, was sich unter anderem in Neutropenien und einer erhöhten Infektanfälligkeit äußert. Durch eine Therapie mit Wachstumsfaktoren kann die zytostatikainduzierte Neutropenie behoben und die Möglichkeit einer intensivierten Chemotherapie geschaffen werden. Zurzeit sind in Deutschland zwei G-CSF zugelassen: Filgrastim (Neupogen®) und Lenograstim (Granocyte®).

Lenograstim ist im Gegensatz zu Filgrastim glykosyliert. In den USA ist bereits ein modifiziertes G-CSF zugelassen (Pegfilgrastim; Neulasta®), das unproblematisch dosiert werden kann. Mit Molgramostim (Leucomax®) steht ein GM-CSF zur Verfügung. Ein rekombinant gewonnenes Thrombopoietin zur Therapie der Thrombozytopenie befindet sich in der klinischen Prüfung.

Epoetin wird u. a. bei der Tumoranämie, einer zytostatikainduzierten Anämie, beim Fatigue-Syndrom und zur Verbesserung der Lebensqualität eingesetzt. Neben Epoetin alfa und Epoetin beta steht mit Darbepoetin alfa (AraNesp®) ein neues Präparat zur Verfügung, das nur einmal wöchentlich verabreicht werden muss.

Bisphosphonate gegen Osteolyse

Bisphosphonate werden bereits seit längerem in der Osteoporosetherapie, beim Morbus Paget und bei einer tumorinduzierten Hyperkalzämie eingesetzt. Relativ neu, aber wirksam ist ihre Zulassung zur Therapie von Knochenmetastasen, wie Dr. Erich-Franz Solomayer, Tübingen, berichtete.

Knochenmetastasen treten besonders häufig bei Brustkrebs (in 73% aller Fälle), bei Prostatatumoren und dem multiplen Myelom auf. Sie können äußerst schmerzhaft sein, erhöhen das Frakturrisiko und beeinträchtigen die Lebensqualität des Patienten. Bisphosphonate können die Osteolyse verhindern und eine möglichst rasche Rekalzifizierung einleiten. Ihre Wirksamkeit bei schmerzenden Knochenmetastasen wurde eindeutig belegt. Die Therapie sollte bereits beim Entdecken der ersten Knochenmetastase erfolgen und lebenslang fortgeführt werden, unabhängig davon, ob der Patient Schmerzen hat oder nicht.

Möglicherweise können Bisphosphonate auch in der adjuvanten Therapie eingesetzt werden. Zurzeit wird untersucht, wie sich eine frühzeitige, kontinuierliche Bisphosphonatgabe auswirkt. Den ersten Studienergebnissen zufolge führt dieses Vorgehen zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und des metastasenfreien Intervalls.

Betreuung krebskranker Kinder

Der krebskranke Patient benötigt neben der medizinischen Betreuung pflegerische und psychologische Begleitung. Letzteres gilt vor allem für Kinder, die ihre Erkrankung und die notwendige Therapie ihrem Alter entsprechend verstehen und verarbeiten müssen. Psychologen und Ärzte des St. Anna Kinderspitals in Wien entwickelten für Kinder im Alter von vier bis zwölf Jahren das "Kinderprotokoll", einen speziellen Plan, der das Kind während seiner ganzen Erkrankung begleitet. Mit seiner Hilfe soll das Kind von Anfang an die Krankheit auf emotionaler, kognitiver, interaktiver und sozialer Ebene verarbeiten.

Das Kind soll nicht entmündigt werden, sondern es soll sich als aktiver, kooperativer Mitarbeiter fühlen und eine positive Sichtweise aufbauen. Mit Hilfe eines bildlichen Plans und einer begleitenden Geschichte ("Geschichte einer Reise") soll das Kind eine Orientierung über den Behandlungsplan und -verlauf erhalten. Durch die bildhafte Darstellung erfährt das Kind eine emotionale Entlastung und kann sein eigenes Umfeld (Familie, Freunde, Schule) in den Krankheitsverlauf mit einbeziehen.

Dienstleistungen der Apotheke für den Onkologen

Die zunehmend ambulante Betreuung onkologischer Patienten eröffnet dem Apotheker neue Arbeitsgebiete und bietet eine intensivierte Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Pflegediensten und Pharmazeuten. Als Beispiele führte Apotheker Werner Henke aus Aschaffenburg die Schmerztherapie, die Ernährungstherapie sowie die Arzneimittelinformation auf.

Der Arbeitsbereich "Schmerztherapie mit PCA-Pumpen" (PCA = Personally Controlled Analgesy) umfasst zum einen die aseptische Zubereitung des Analgetikums und die Befüllung der Arzneimittelkassette unter Berücksichtigung der Kompatibilitäten, zum anderen die Programmierung der Pumpe, eine Auswertung des Analgetikumverbrauchs, die Schulung des Patienten (oder der Pflegekräfte) beim Umgang mit der Pumpe sowie eine beratende Tätigkeit bei der Umstellung von einer oralen Opioidtherapie auf die PCA-Therapie.

Das Gebiet der Ernährungstherapie gliedert sich in die enterale und die parenterale Ernährung. Sie beinhaltet die Erstellung eines individuellen Ernährungsprofils, die Auswahl geeigneter Trinksupplemente bzw. die Herstellung parenteraler Lösungen (Mischen der einzelnen Bestandteile im Sterillabor), die Schulung des Pflegedienstes und der Patienten sowie Hausbesuche.

Für die Arzneimittelinformation bieten sich neben den gängigen Standardwerken diverse Datenbanken wie z. B. Medline, EmBase, Drugdex, Martindale oder der American Hospital Formulary Service (AHFS) an. Ergänzend kann Originalliteratur beschafft werden; umfassende Bestände haben die Medizinische Zentralbibliothek in Köln (www.zbmed.de) und die Bayerische Staatsbibliothek in München (www.bsb-muenchen.de).

Kastentext: Die ATAC-Studie

In der ATAC (Arimidex and Tamoxifen, Alone or in Combination)-Studie wurden Tamoxifen und Anastrozol bei der adjuvanten Hormontherapie des Mammakarzinoms miteinander verglichen. Dr. Günther Raab, München, stellte die Studie, ihre Ergebnisse und daraus resultierende Therapieempfehlungen vor. An der Studie nahmen mehr als 9000 postmenopausale Brustkrebspatientinnen nach erfolgter Operation und eventueller Chemotherapie teil. Sie erhielten während fünf Jahren entweder Anastrozol (Arimidex®), Tamoxifen oder Anastrozol plus Tamoxifen.

Im Bezug auf das krankheitsfreie Überleben war Anastrozol gegenüber Tamoxifen signifikant überlegen; die Kombination beider zeigte keinen Benefit. Das Nebenwirkungsprofil von Anastrozol war insgesamt günstiger als das von Tamoxifen. Da aber noch keine Daten zur Langzeittoxizität von Anastrozol vorliegen, bleibt die Therapie mit Tamoxifen bis auf Weiteres der Standard (Empfehlung einer Expertenkommission beim diesjährigen ASCO Meeting).

Kastentext: Oxaliplatin bei kolorektalem Karzinom

Am diesjährigen Meeting der ASCO wurden die Ergebnisse einer Vergleichsstudie mehrerer Therapieschemata bei kolorektalem Karzinom vorgestellt. Bemerkenswert war der Vergleich zwischen dem IFL-Schema (Irinotecan/5-FU/Leucovorin) und dem Folfox-Regime (Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin).

Annette Junker, Wermelskirchen, fasste die wichtigsten Ergebnisse zusammen: Das Folfox-Regime zeigte sich in allen wichtigen Studienparametern dem IFL-Schema überlegen. Dies betraf das Gesamtüberleben, die Zeit bis zur Progression und die Ansprechrate. Die Gesamttoxizität war in der Folfox-Gruppe geringer, allerdings traten hier häufiger Neutropenien auf. Aufgrund dieser eindeutigen Studienergebnisse hat die FDA einem beschleunigten Zulassungsverfahren für Oxaliplatin zugestimmt. Siehe DAZ 39, S. 92.

Kastentext: Arten des Bronchialkarzinoms

Histologisch unterscheidet man vier Arten von Lungenkrebs: das großzellige Karzinom (10%), das squamöse Karzinom (25%), das Adenokarzinom (30%) – diese drei werden unter dem Begriff nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC; Non Small Cell Lung Cancer) zusammengefasst – und das kleinzellige Karzinom (20%).

Kastentext: Bisphosphonate in der Onkologie

• Clodronsäure (Ostac®, Bonefos®)
• Ibandronsäure (Bondronat®)
• Pamidronsäure (Aredia®)
• Zoledronsäure (Zometa®)

Kastentext: Die Geschichte einer Reise

Der Therapieplan besteht aus einem Leporellobild mit einer zwischen zwei Ufern eingebetteten Meereslandschaft. Am Zielufer steht ein einladendes Haus in der Sonne. Der Stand der Therapie wird durch ein Schiff gekennzeichnet. Das Kind betrachtet sich also als Insasse eines Bootes, das von einem Ufer an das andere gelangen muss.

Die erforderlichen Therapieschritte werden auf dem Meer eingezeichnet und die bereits absolvierten Schritte durch einen bunten Fisch gekennzeichnet. Besondere Ereignisse oder Änderungen im Therapieplan können malerisch hinzugefügt oder hervorgehoben werden. Ergänzend hierzu wird die Geschichte einer mitunter beschwerlichen, aber notwendigen Reise entwickelt. Durch die Verbindung zwischen narrativen Elementen und therapeutischen Metaphern soll beim Kind die Akzeptanz der Therapie wachsen.