Phytotherapie: Die Zukunft der Phytopharmaka in Europa

Kommt eine Aufwertung der Phytopharmaka in Europa?

Der Präsident der Gesellschaft für Phytotherapie Prof. Dr. Dr. h. c. mult. Fritz Kemper, Münster, rief den Teilnehmern den § 2 der Satzung der Gesellschaft in Erinnerung, in dem es heißt, ihr Zweck sei sowohl die Förderung der pharmakologischen und klinischen Forschung mit Phytopharmaka als auch die Erfassung des ärztlichen Erfahrungsmaterials bei der Anwendung dieser Präparate.

Er warnte davor, die weite Spannbreite des Begriffs Phytopharmaka einzuengen oder zugunsten von neuen Termini ganz fallen zu lassen. Dieser Meinung schlossen sich viele Referenten an, sie zog sich gewissermaßen wie ein roter Faden durch das Symposium. Konkret forderte Kemper, die Arbeitsgruppe für Phytopharmaka (HMPWP) bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA aufzuwerten und dem Komitee für Arzneispezialitäten (CPMP) gleichzustellen.

Zugleich warnte Kemper davor, den hohen Standard, den Deutschland bei der Zulassung von Phytopharmaka hält, im Zuge der Harmonisierung innerhalb der Europäischen Union zu opfern, es gelte vielmehr, ihn auf die gesamte EU auszudehnen. Die Voraussetzungen dafür schätzte er als nicht ungünstig ein.

Der Status von Phytopharmaka in der EU

Über die Zukunft der Phytopharmaka in Europa referierte Dr. Barbara Steinhoff, Bonn, die als Co-chairperson der ESCOP, dem europäischen Dachverband der nationalen Gesellschaften für Phytotherapie, angehört.

Sowohl hinsichtlich des rechtlichen Status als auch hinsichtlich der therapeutischen Bedeutung von Phytopharmaka gibt es in den einzelnen EU-Mitgliedstaaten große Unterschiede. Außer in Deutschland spielen sie insbesondere in Frankreich eine gewichtige Rolle, dagegen sind sie in Belgien und den Niederlanden nur als Lebensmittel eingestuft.

In Europa bestand bereits seit 1965 eine Basisrichtlinie für Arzneimittel (65/65/EWG), die den Begriff der "allgemeinen medizinischen Verwendung" ("well-established medicinal use") einführte. Hierunter fielen Arzneimittel, die mindestens seit zehn Jahren auf dem Markt waren und deren therapeutische Qualität seither gut dokumentiert war; dies traf für die besseren Phytopharmaka zu.

Die Anforderungen an die Arzneimittelzulassung wurden 1975 durch die europäische Prüfrichtlinie (75/318/EWG) konkretisiert und 1999 novelliert. Die geltenden Bestimmungen sind kürzlich in den so genannten EU-Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel (Richtlinie 2001/83/EG) eingegangen.

Um den Herstellern von Phytopharmaka Hilfestellung beim Zulassungsverfahren zu geben, erarbeitet die 1989 gerade zu diesem Zweck gegründete ESCOP Monographien für Arzneidrogen, in denen sie die publizierte wissenschaftliche Literatur zu den fraglichen Drogen auswertet und einen Überblick über deren Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nach dem aktuellen Kenntnisstand gibt. Zurzeit sind 80 solche Monographien publiziert; in Arbeit befinden sich z. B. Monographien über Ginseng, Cimicifuga, Sabal und Kava-Kava. In der ersten Jahreshälfte 2003 sollen Revisionen aller bisher vorgelegten Monographien erscheinen.

Die HPMPW erkennt den Nutzen der ESCOP-Monographien an und erarbeitet auf ihrer Grundlage so genannte "Core Data" zur Charakterisierung von Arzneidrogen (bis jetzt sind es neun), die als amtliche Richtschnur für die Zulassung zu betrachten sind und das ganze Verfahren transparenter machen und beschleunigen.

Am 17. Januar 2002 verabschiedete die EU-Kommission eine Richtlinie über "traditionelle" Phytopharmaka, die deutlich unterhalb der Kategorie des "well-established medicinal use" liegen. Spätestens wenn die Richtlinie das Gesetzgebung durchlaufen hat und in Kraft getreten ist, stellt sich von Fall zu Fall die Frage, wie bestimmte Phytopharmaka einzustufen sind.

Steinhoff warnte davor, ESCOP-Monographien, die nicht von der Behörde zu "Core Data" weiterentwickelt werden, herabzustufen und die entsprechenden Präparate nur noch als traditionell angewandte Mittel ohne klar definierte Indikation anzusehen. Andererseits hielt sie es auch nicht für sinnvoll, für Phytopharmaka, deren Hersteller eigene klinische Studien vorgelegt haben, eine neue Kategorie oberhalb des "well-established medicinal use" zu schaffen.

Steinhoff schloss sich dem Vorschlag Kempers an, an der EMEA einen Ausschuss ähnlich dem CPMP zu gründen, der für Phytopharmaka beider Kategorien zuständig ist und aus der derzeitigen HMPWP hervorgehen könnte.

Klinische Forschung mit Phytopharmaka soll sich lohnen

Mit dem Problem, welche rechtlichen Rahmenbedingen geschaffen werden könnten, damit Hersteller von Phytopharmaka die Ergebnisse von klinischen Forschungen, die sie mit großen Kosten haben durchführen lassen, für eine gewisse Zeit exklusiv nutzen können, befasste sich Dr. Bernd Eberwein vom Bundesverband der Arzneimittelhersteller (BAH), Bonn, in seinem Referat.

Anders als bei chemisch definierten Substanzen gibt es bei pflanzlichen Arzneimitteln praktisch keine Patente auf den Wirkstoff – die Zulassung nach § 49 AMG, die den neuen Arzneistoff unter die medizinische Verschreibungspflicht stellt, ist im Phytobereich die seltene Ausnahme. Die Regel ist die so genannte Literaturzulassung, das heißt, dass sich der Hersteller auf den allgemeinen wissenschaftlichen Kenntnisstand, wie er z. B. in den ESCOP-Monographien (s. o.) niedergelegt ist, beruft. Die Zulässigkeit solcher "Phyto-Generika" wird im Artikel 10 der Richtlinie 2001/83/EG anerkannt.

Von gewissem Wert ist der Schutz für ein besonderes Herstellungsverfahren; doch kann dieser Schutz von Nachahmern umgangen werden, wenn sie ein alternatives Verfahren kreieren, das mehr oder weniger zum gleichen Ziel führt. Wesentlich könne man die klinische Forschung mit Phytopharmaka jedoch nur dann befördern, wenn diese Forschungen für eine gewisse Zeit nur dem Auftrageber (d.h. dem Hersteller) zugute kommen. In der Tat werden auf europäischer Ebene bereits Modelle diskutiert, wie man Präparaten, mit denen "significant studies" durchgeführt wurden, einen befristeten Marktvorteil verschaffen kann.

Dr. Günther Meng und Prof. Dr. Michael Habs von der Firma W. Schwabe, Karlsruhe, unterstützten diese Ausführungen. Nutznießer einer verstärkten Forschung seien nicht nur die Hersteller, sondern alle Beteiligten im Gesundheitswesen: die Verbraucher, die Kostenträger und auch die konkurrierenden Hersteller, die ja nach Ablauf der Schutzfrist auf diese Studien zurückgreifen können, die es andernfalls gar nicht gäbe.

Mehr Verbraucherschutz bei Phytopharmaka

PD Dr. Markus Veit, München, plädierte für einen besseren Verbraucherschutz bei pflanzlichen Arzneimitteln. Die Hinweise auf den Verpackungen bzw. Beipackzettel könnten oft missverstanden werden. Dies gelte z. B. für Alt-Arzneimittel, bei denen ein Hinweis auf die noch nicht abgeschlossene Prüfung obligatorisch ist. Mit Fachinformationen könne der Verbraucher erst recht wenig anfangen. So sage ihm der Hinweis, dass es sich bei einem Präparat um einen wässrigen oder um einen ethanolischen Extrakt handelt, gar nichts.

Das bei seinem Erscheinen viel kritisierte Bühler-Papier, das bei einer Anzahl von Drogenextrakten den Hinweis auf bestimmte Inhaltsstoffe untersagte, hielt Veit für sinnvoll, weil diese Angaben von den Herstellern für Marketingzwecke missbraucht worden seien. Mit Informationen, die quasi isoliert im Raum stehen und deren Bedeutung sogar unter Experten umstritten ist, sei niemandem gedient. Auch würden immer noch klinische Studien publiziert, bei denen elementare Angaben zur Beschaffenheit der geprüften Präparate fehlen.

Dagegen forderte Veit von den Herstellern Informationen, die in einer logischen Reihenfolge Aufschluss über wichtige Inhaltsstoffe, deren Bioverfügbarkeit und die Standardisierung der Präparate geben und die Ergebnisse klinischer Prüfungen bzw. Anwendungsbeobachtungen zusammenfassen.

Insbesondere kritisierte Veit, dass manche Hersteller zur besseren Vermarktung ihrer Produkte eine Verunsicherung des Kunden in Kauf nehmen. So sind beispielsweise bei Bronchoforton^® Kapseln bzw. Saft und bei Esbericum^® Kapseln bzw. Dragees jeweils unterschiedliche Wirkstoffe unter demselben Markennamen im Handel. Das Marketing gehe hier eindeutig zu Lasten des Verbraucherschutzes.

Zertifikatsfortbildung "Naturheilkunde" für Apothekern

Prof. Dr. Heinz Schilcher, München, wies die von Dr. Veit geäußerte Kritik teilweise zurück. Die Hersteller würden den Fachkreisen viele Informationen zur Transparenz ihrer Produkte zur Verfügung stellen, sofern diese sie nur anfordern. Auch habe er selbst in seinem Buch "Leitfaden Phytotherapie" viele Studien mit Phytopharmaka referiert. Leider lasse aber das Interesse der Fachkreise an solchen Hintergrundinformationen oft zu wünschen übrig.

Schilcher teilte mit, dass er zusammen mit Apothekerin Petra Schäfer ein Curriculum für die Zertifikatsfortbildung "Naturheilkunde" erarbeitet habe, das die Apothekerkammer Niedersachsen ab Februar 2003 anbieten werde. Beide Personen haben langjährige Erfahrung in der Weiterbildung von Ärzten zur Erlangung der Zusatzbezeichnung "Naturheilverfahren".

Die neue Fortbildung für Apotheker werde ca. 120 Unterrichtsstunden umfassen, von denen etwa die Hälfte auf die Phytotherapie entfallen werde; hier soll das volle Spektrum von monographiekonformen Präparaten bis zu alternativen und transkulturellen Produkten abgedeckt werden. Weiterhin sind die Homöopathie, Anthroposophie, physikalische Therapie und Ordnungstherapie sowie die Ernährungslehre Gegenstand des Unterrichts, wobei für die letzteren Gebiete Ärzte und Ökotrophologen zuständig sind.

Die Fortbildung soll in Form von Blockseminaren in der Akademie für Naturheilkunde und Homöopathie in Celle stattfinden, die ebenfalls an der Erarbeitung des Curriculums mitgewirkt hat.

Klinische Studien – wie und wozu?

Methodische und ethische Überlegungen zu klinischen Studien breitete Prof. Dr. Wilhelm Gaus, Abteilung Biometrie und Medizinische Dokumentation der Universität Ulm, vor dem Auditorium aus. Wenn eine Therapie überzeugend sein soll, müssen ihre Wirksamkeit und ihr Nutzen nachgewiesen sein, und sie muss ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Zur Beweisführung sind kontrollierte Studien notwendig.

Randomisierung der Studienteilnehmer und Maskierung (Verblindung) der Therapien führen zu einer guten internen Validität, das heißt: zu einer guten Vergleichbarkeit der Gruppen. Externe Validität besagt, dass die Studienteilnehmer auch repräsentativ für die Zielgruppe des Prüfpräparates sind, sodass die Studie die Praxisbedingungen widerspiegelt.

Es liegt im Ermessen derjenigen, die für die Durchführung einer Studie verantwortlich zeichnen, das ursprüngliche Design im Verlauf der Studie zu ändern. Das lässt sich oft mit ethischen Erwägungen begründen, darf aber dem wissenschaftlichen Anspruch der Studie keinen Abbruch tun. Die Erfahrung zeigt, dass die Studienteilnehmer nur sehr selten irgendwelche Schäden erleiden, was auch an den Interventionsmöglichkeiten liegt. Die pauschale Kritik, randomisierte "Therapieexperimente" seien unethisch, ist deshalb zurückzuweisen. Die klinische Prüfung von Phytopharmaka ist insofern oft problematisch, weil sie verhältnismäßig leichte therapeutische Effekte ausüben. Um zu plausiblen Ergebnissen zu kommen, benötigt man deshalb größere Fallzahlen.

Einen prinzipiellen Gegensatz zwischen Klinik und Erfahrungsmedizin wollte Gaus nicht anerkennen. Er schlug zwischen beiden Bereichen gewissermaßen eine Brücke, indem er zusammenfasste: "Klinische Studien sind formalisierte Erfahrungsheilkunde."

Im Blickpunkt: Ginkgo und Kava-Kava

Der therapeutische Nutzen von Ginkgo-Präparaten bei der Demenz vom Alzheimer-Typ ist neuerdings in Zwielicht geraten, seitdem ein Mangel an Cholinesterase an zentralen Synapsen als Krankheitsursache postuliert wird und Cholinesterasehemmer wie Donezepil, Rivastigmin und Galantamin in die Therapie eingeführt worden sind. Wie Prof. Dr. Volker Schulz, Berlin, betonte, sind allerdings keine Vergleichsstudien mit Ginkgoextrakt kontra Cholinesterasehemmer durchgeführt worden, sondern es sind die Ergebnisse von plazebokontrollierten Studien beider Präparategruppen miteinander verglichen worden.

Bei einem Vergleich der Ergebnisse konnte Schulz nicht nachvollziehen, dass Ginkgoextrakte den Cholinesterasehemmern unterlegen sein sollen. Hingegen hob er hervor, dass Ginkgoextrakte bedeutend weniger Nebenwirkungen verursachen und zudem nur einen Bruchteil der Therapiekosten verursachen.

Auf das Ereignis schlechthin auf dem deutschen Phytopharmakamarkt in diesem Jahr, den Rückruf der Kava-Kava-Präparate, hielt Prof. Dr. Claus-Peter Siegers, Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Lübeck, eine Rückschau.

Nachdem Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Kava-Präparaten gemeldet worden waren, hatte die Kommission E nach sorgfältigem Studium der Fälle auf ein gewisses hepatotoxisches Risiko bei Vorschädigung der Leber oder bei Alkoholabusus erkannt und deshalb im Februar 2002 gefordert, die Präparate der Verschreibungspflicht zu unterstellen. Dies wurde tatsächlich beschlossen, und der Beschluss wäre zum 1. Juli in Kraft getreten, wenn das BfArM nicht plötzlich am 14. Juni die Zulassungen für Kava-haltige Präparate widerrufen hätte.

Die Gründe, die das BfArM für diese Maßnahme angeführt hat, waren nach Meinung von Siegers nicht stichhaltig. Auch habe die Behörde sich bisher nicht der öffentlichen Diskussion gestellt. Vertreter des BfArM, die auf dem Symposium anwesend waren, bestritten allerdings, dass das BfArM zu einer solchen Diskussion nicht bereit sei.

So endete der Kongress, der ansonsten sehr viel wertvolle Erkenntnisse vermittelt und anstehende Probleme erörtert hatte, mit einer kleinen Dissonanz

Kasten

Der Spruch "Wer heilt, hat Recht" ist falsch. Richtig ist: "Wer besser heilt (als Plazebo), hat Recht." Prof. Dr. Wilhelm Gaus, Ulm

Kommentar Klinische Studien im Zwielicht

Dass die evidence-based medicine immer mehr zum Maßstab der Therapie wird, sehen viele Praktiker nicht gern. Fürchten sie doch dadurch eine Einschränkung ihrer Therapiefreiheit. Andererseits erhoffen sich Gesundheitspolitiker durch die konsequente Anwendung der erwiesenermaßen richtigen Behandlungsweisen – so könnte man den englischen Begriff wohl übersetzen – eine bessere Gesundheit der Bevölkerung bei niedrigeren Kosten.

Die Evidenz, die hier als Grundlage dient, beruht nun ihrerseits wieder auf der Grundlage klinischer Studien. Über das Design, die Durchführung und die Auswertung solcher Studien gibt es genaue Vorgaben – was dabei allerdings beträchtliche Probleme machen kann, ist der Mensch, der Mensch als Proband bzw. Patient und der Mensch als Arzt bzw. Biometriker.

Beschränken wir uns hier auf die Biometrie: Die Auswertung von Studien ist letzten Endes eine Frage der Statistik. Diese ist bekanntermaßen eine (akademische!) Wissenschaft für sich. Gerade deshalb ist sie bei vielen Laien, die nichts davon verstehen und aufgrund ihrer Unwissenheit misstrauisch sind, schlecht angesehen. So konnte der dumme, stets für Erheiterung sorgende Spruch entstehen: "Glaube nie einer Statistik, die du nicht selbst gefälscht hast!" Noch krasser ist die Meinung: "Die Statistik ist eine Hure – bei entsprechenden Gegenleistungen wirft sie sich jedem an den Hals." Dem halten die Vertreter dieser Wissenschaft entgegen: "Die Statistik ist eine Dame – wer nicht mit ihr umgehen kann, wird von ihr auch nichts bekommen."

Gerade im Zusammenhang mit einigen international sehr gut positionierten Phytopharmaka wie Ginkgo und Hypericum ist in letzter Zeit der Vorwurf erhoben worden, dass klinische Studien teilweise manipuliert worden seien, um zu den gewünschten Ergebnissen zu kommen, die man dann wieder tendenziös interpretiert habe. Die Vorwürfe waren zum Teil sehr konkret und nicht pauschal von der Hand zu weisen. Man muss daraus wohl ersehen, dass klinische Studien nicht der Weisheit allerletzter Schluss sind. Andererseits steht fest, dass es zurzeit nichts Besseres gibt.

Fazit: Klinische Studien bleiben unverzichtbar. Es lässt sich anscheinend kaum vermeiden, dass sich gewisse menschliche Schwächen auf ihr Ergebnis auswirken. Die Ergebnisse dürfen deshalb kritisiert werden, aber nicht jede Kritik ist auch berechtigt. Wolfgang Caesar