D. LoewKava-Kava-Extrakt – Nutzen, Risiko oder

Zu den vielfältigen Risikofaktoren für arzneimittelbedingte Leberschäden zählen u. a. genetische Determinanten, Geschlecht, Körpergewicht, Nahrung, Alkohol, Arzneimittel, enzyminduzierende Substanzen, virale, autoimmune oder toxisch-metabolische Lebervorschädigung, verschiedene Erkrankungen und Alter der Patienten [40 – 42].

Überträgt man diese Gesichtspunkte auf die publizierten hepatotoxischen Fälle, so fällt es schwer, auf einen primären kausalen Zusammenhang mit dem verwendeten Kava-Präparat zu schließen. Trotz breiter Anwendung von Kava-Präparaten sind es Einzelfälle, ohne Dosisabhängigkeit, mit Rezidiv nach Reexposition bei kurzer Lantenzzeit, mit Hinweisen auf immunvermittelte Reaktionen [32, 33, 38, 39, 43] wie positiver Lymphozyten-Transformationstest [38, 39] und mit (histologisch) deutlicher Eosinophilie [32].

In den meisten Fällen bestanden verschiedene Grunderkrankungen mit einer Komedikation von verschiedenen Arzneimitteln, von denen Anstieg der Transaminasen und hepatotoxische Wirkungen bekannt sind, wie z. B. Piretanid, Hydrochlorothiazid, Propranolol, Atenolol, Terfenadin, Valsartan, Celecoxib, Triptane, Östrogene, Androgene, anabole Steroide, Kontrazeptiva, Paracetamol, Diazepam, Glimepirid, Paroxetin, Cisaprid, Pantoprazol, Omeprazol, Chelidonium.

Vielfach fehlen Angaben zu Alkohol, Drogen und speziellen Nahrungsmitteln. Nach aktuellem wissenschaftlichem Erkenntnisstand dürfte es sich bei den berichteten hepatotoxischen Fällen um immunvermittelte Reaktionen handeln. Diese Auffassung wird von Russmann et al. [38, 39] und Siegers [43] vertreten. Für eine Idiosynkrasie spricht, dass die hepatotoxische Reaktion nur bei einem Teil der exponierten Patienten auftritt und nach Reexposition rezidiviert. Diesen Einzelfällen stehen zahlreiche humanpharmakologische Untersuchungen und klinische Studien gegenüber, in denen bei den überprüften Laborparametern wie Transaminasen, Gesamtbilirubin, alkalische Phosphatase und Prothrombinzeit keine pathologischen Befunde erhoben wurden.

Sonstige Nebenwirkungen

Beim Menschen wurden nach Genuss von Kava-Getränken vornehmlich aus frisch gekauten und eingespeichelten Zubereitungen Sehstörungen, unsicherer, schwankender Gang und Schlafbedürfnis registriert. Über Intoxikationssymptome wird vorrangig aus dem Südseeraum und von den Aborigenes in Australien nach Genuss von Kava-Getränken aus frisch gekautem Wurzelstock berichtet, wobei Dosen von 13 Litern pro Tag oder 310 bis 440 g getrocknetem Rhizompulver pro Woche angegeben werden [31]. Charakteristische Symptome waren Ataxie, ichthyosiformer Hautausschlag, Haarausfall, Gelbfärbung der Haut, der Skleren, der Finger- und Fußnägel, Rötung der Augen, Akkommodationsstörungen, Pupillenerweiterung, Schluck- und Atembeschwerden, Appetitlosigkeit, Apathie und möglicherweise eine Erhöhung der γ-Glutamyltransferase [31].

Nach Einnahme von normierten Kava-Extrakten sind selten allergische Hautreaktionen wie Hautrötung, Ödeme, Juckreiz, hämatogene Kontaktekzeme und sehr selten Magen-Darm-Beschwerden, in Einzelfällen Kopfschmerzen, retrosternale Schmerzen, Schwindelgefühl, Sehstörungen durch Pupillenerweiterung, Störung des Nahsehens und Koordination der Augenbewegung oder orale und linguale Dyskinesien und Torsionsdystonien beschrieben (ursächlicher Zusammenhang nicht gesichert). Es ergeben sich bisher keine Hinweise auf ein Abhängigkeitspotenzial.

Fazit: Großer Nutzen bei geringem Risiko

Nichts verwirrt und verunsichert die Bevölkerung mehr als journalistische Schlagzeilen über Katastrophen in der Laienpresse; dazu können auch Berichte über schwerwiegende oder gar tödliche Nebenwirkungen von Arzneimitteln gehören. Vielfach handelt es sich um fragliche ephemere Mitteilungen, die dem Autor den Ruf eines kritischen Sachwalters einbringen.

Überprüfungen und Widerlegungen solcher Berichte bedürfen im Allgemeinen längerer Zeit, sind unpopulär, werden als einseitig bewertet und sind zum Zeitpunkt der Veröffentlichung nicht mehr aktuell. Dies trifft in den letzten Jahren zusehends für pflanzliche Arzneimittel zu. Erinnert sei an die Diskussion vor Jahren zu den Anthrachinonen, und aktuell sind das Schöllkraut wegen lebertoxischer Alkaloide sowie Kava-Extrakte wegen hepatotoxischer Wirkungen betroffen. Auffällig ist dabei, dass erst in den letzten Jahren derartige schwerwiegende Nebenwirkungen bekannt wurden, obwohl Kava-Kava als Getränk seit Jahrhunderten und als Arzneimittel seit Jahrzehnten angewandt wird.

Zahlreiche Fragen tauchen auf:

• Handelt es sich tatsächlich um eine generelle hepatotoxische Wirkung oder nur um idiosynkratische Einzelfälle?
• Inwieweit spielt ein Publikationsbias eine Rolle, da nur in Einzelfällen ein möglicher Zusammenhang exakt herausgearbeitet wurde? In den meisten publizierten Fällen bestanden Vorschädigungen der Leber und Komedikationen mit bekanntermaßen lebertoxischen Substanzen, wobei Fremdstoff-bedingte Ursachen wie Alkohol, Drogen oder sonstige Noxen nicht ausgeschlossen werden.
• Oder handelt es um ein gesellschaftliches Problem aufgrund zunehmender Angststörungen mit der Flucht in Sedativa, Anxiolytika und Antidepressiva bei gleichzeitiger Einnahme von Genussmitteln wie Alkohol und Drogen?

Dann müsste es erstrebenswert sein, das Übel an der Wurzel zu packen, der Bevölkerung die Angst-, Unruhe- und Spannungszustände zu nehmen und die Einnahme von Genussmitteln zu beschränken. Solange Patienten unter Angststörungen leiden, bleibt die Anwendung von psychotropen Substanzen unter ärztlicher Kontrolle erforderlich.

Die Präparate müssen die im AMG vorgegebenen Bedingungen Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfüllen. Aus phytopharmakologischer Sicht sollten deshalb nur qualitativ hochwertige und toxikologisch geprüfte Kava-Extrakte eingesetzt werden und nicht nach dem Aut-idem-Prinzip billigere, aber nicht geprüfte Präparate.

An der klinischen Wirksamkeit von Kava-Extrakten besteht, wie die neueren zitierten Studien zeigen, kein Zweifel. Andersartige Auffassungen beruhen auf Nichtkenntnis der aktuellen Literatur bzw. einer grundsätzlich negativen Einstellung zu Phytopharmaka. In den kontrollierten klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen wurden selten bis sehr selten subjektive und objektiv organbezogene unerwünschte Arzneimittelwirkungen erfasst.

Bei den in letzter Zeit mitgeteilten hepatotoxischen Reaktionen handelt es sich um Einzelfälle, wobei Grunderkrankungen und Komedikation einen kausalen Zusammenhang fraglich erscheinen lassen. Basierend auf den wenigen Einzelfällen mit gründlicher Dokumentation und klinischer Abklärung scheint ein immun-allergischer Mechanismus infrage zu kommen.

Idiosynkratische Reaktionen sind von vielen Arzneimitteln bekannt. So wurde kürzlich über eine asymptomatische Diclofenac-induzierte akute Hepatitis [44] und nekrotisierende Hepatitis [45] nach Phenprocoumon (Falithrom, Marcumar, Generika) berichtet. Die voreilige Verurteilung von Kava-Extrakten ist nach aktuellem Wissensstand weder nachvollziehbar noch berechtigt. Sie lässt den Sachverstand und eine korrekte Nutzen/Risiko-Abwägung vermissen. Der Nutzen von Kava-Extrakten ist eindeutig belegt und ihr Risiko gering, bekannt und kalkulierbar.

Kastentext: Gehirnströme

Mittels Elektroenzephalographie werden über mehrere Elektroden an der Schädeldecke bioelektrische Potenzialschwankungen (elektrische Aktivitäten) des Gehirns abgeleitet, und zwar als Spontanaktivität oder nach exogenen Reizen (evozierte Potenziale). Je nach Kurvenbild unterscheidet man alpha-Wellen (Frequenz ca. 10 Hz, Amplitude kleiner als 50 µV),beta-Wellen (ca. 20 Hz, Amplitude ca. 20 µV),delta-Wellen (Frequenz ca. 3 Hz, Amplitude kleiner als 150 µV),theta-Wellen (Frequenz ca. 5 Hz, Amplitude kleiner als 100 µV).Vorherrschende Wellen im Wach-EEG sind beta- und alpha-Wellen und im Tiefschlaf delta-Wellen.

Kastentext: REM-Schlaf REM

(Rapid Eye Movements) bedeutet rasche ruckartige Augenbewegungen im Schlafzyklus. In dieser Phase sind wichtige Körperfunktionen wie Herzfrequenz, Blutdruck gesteigert. Unterdrückung der REM-Phasen durch chronische Anwendung von Pharmaka führt zu Störungen des Allgemeinbefindens.

Fußnote: ¹ DSM = Diagnostic and statistical manual of disorders, ICD = International classification of diseases

Literatur [1] Meyer H. J.: Pharmakologie der Kava-Droge (Piper methysticum FORST.). Habilitationsschrift, Universität Freiburg/Breisgau 1966. [2] Meyer H. J.: Pharmakologie der wirksamen Prinzipien des Kava-Rhizoms (Piper methysticum FORST.). Arch. Int. Pharmacodyn. 138, 505 – 536 (1962). [3] Kretzschmar R.: Pharmakologische Untersuchungen zur zentralnervösen Wirkung und zum Wirkungsmechanismus der Kava-Droge (Piper methyisticum Forst.) und ihrer kristallinen Inhaltsstoffe, in: Loew D., Rietbrock N. (Hrsg.): Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt 1995, 29 – 38. [4] Dingermann T., Loew D.: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart (im Druck). [5] Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) vom 24. August 1976. BGBl. I S. 2445 – 2448. [6] Hänsel R., Lazar J.: Kavapyrone. Dtsch. Apoth. Ztg. 125, 2056 – 2058 (1985). [7] Biber A.: Persönliche Mitteilung der Fa. Dr. Willmar Schwabe, 2001. [8] Monographie Piperis methystici rhizoma (Kava-Kava-Wurzelstock). BAnz. Nr. 101 vom 1. 6. 1990. [9] Herberg K. W.: Fahrtüchtigkeit nach Einnahme von Kava-Spezial-Extrakt WS 1490. Z. Allgemeinmed. 67, 842 – 846 (1991). [10] Herberg K. W.: Zum Einfluss von Kava-Spezialextrakt WS 1490 in Kombination mit Etyhlalkohol auf sicherheitsrelevante Leistungen. TÜV Rheinland Projekt 945 – 411001, 1992. [11] Johnson D., Fraunedorf A., Stecker K., Stein U.: Neurophysiologisches Wirkprofil und Verträglichkeit von Kava-Kava-Extrakt WS 1490. TW Neurologie Psychiatrie 5, 341 – 345 (1991). [12] Emser W., Bartylla K.: Zur Wirkung von Kava-Extrakt WS 14090 auf das Schlafmuster bei Gesunden. TW Neurologie Psychiatrie 5, 636 – 642 (1991). [13] Heinze H. J., Münte T. F., Steitz J., Matzke M.: Pharmacopsychological effects of Oxazepam and Kava-Extract in a visual search paradigm assessed with Event-Related Potentials. Pharmacopsychiatry 27, 224 – 230 (1994). [14] Geßner B., Cnota P.: Untersuchung der Vigilanz nach Applikation von Kava-Kava-Extrakt, Diazepam oder Plazebo. Z. Phytother. 15, 30 – 37 (1994). [15] Warnecke G., Pfaender H., Gerster G., Gracza E.: Wirksamkeit von Kava-Kava-Extrakt beim klimakterischen Syndrom. Z. Phytother. 11, 81 – 86 (1990). [16] Warnecke G.: Psychosomatische Dysfunktionen im weiblichen Klimakterium. Fortschr. Med. 109, 119 – 122 (1991). [17] Lehmann E.: Wirkung von Kava-Kava bei akuter Angst. Synopsis Bd. 2, 59 – 64 (1998). [18] Bhate H., Gerster R., Gracza E.: Orale Prämedikation mit Zubereitungen aus Piper methysticum bei operativen Eingriffen in Epiduralanästhesie. Erfahrungsheilkunde 38, 339 – 345 (1989). [19] Mittmann U., Schmidt M., Vrastyakova J.: Akut-anxiolytische Wirksamkeit von Kava-Spissum-Spezialextrakt und Benzodiazepinen als Prämedikation bei chirurgischen Eingriffen – Ergebnisse einer randomisierten, referenzkontrollierten Studie. J. Pharmakol. Ther. 4, 99 – 108 (2000). [20] Kinzler E., Krömer J., Lehmann E.: Wirksamkeit eines Kava-Spezial-Extraktes bei Patienten mit Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen nicht-psychotischer Genese. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 41 (I), 6, 584 – 588 (1991). [21] Woelk H.: Behandlung von Angst-Patienten. Z. Allgemeinmed. 69, 272 – 277 (1993). [22] Lehmann E., Kinzler E., Friedemann J.: Efficacy of a special Kava extract (Piper methysticum) in patients with states of anxiety, tension and excitedness of non-mental origin. A double-blind placebo-controlled study for four weeks treatment. Phytomedicine 2, 113 – 119 (1996). [23] Volz H.-P., Kieser M.: Kava-Kava Extrakt WS 1490 versus Placebo in Anxiety Disorders – a randomized Placebo-controlled 25 week outpatient trial. Pharmacopsychiatry 30, 1 – 5 (1997). [24] Boerner R. S., Berger W., Mannel M.: Kava-Kava in der Therapie der generalisierten Angststörung. Abstraktband, Nervenarzt 71 (1), 136 (2000). [25] Malsch U., Kieser M.: Efficacy of kava-kava in the treatment of non-psychotic anxiety, following pretreatment with benzodiazepines. Psychopharmacology 157, 277 – 283 (2001). [26] Gastpar M., Klimm H. D.: Treatment of anxiety, tension and restlessness states with kava special extract WS 1490 in general practice. A randomized placebo-controlled double-blind multicenter trial. (im Druck). [27] Geier F. P., Konstantinowicz T.: Kava treatment in patients with anxiety. Phytother. Res. (im Druck). [28] Lehrl S.: Clinical efficacy of Kava extract WS 1490 in sleep disturbances associated with anxiety disorders. J. Affective Disord. (im Druck). [29] Pittler M. H., Ernst E.: Efficacy of Kava extract for treating anxiety: Systematic Review and Meta-Analysis. J. Clin. Psychopharmacol. 20, 84 – 89 (2000). [30] Habs M.: Zur Toxikologie von Phytopharmaka, in: Loew D., Rietbrock N. (Hrsg.): Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung, III. Steinkopff Verlag, Darmstadt 1998, 11 – 24. [31] Hoelzl J., Juretzek W., Schneider G., Stahl-Biskup E.: Kava-Kava rhizoma (Kavakavawurzelstock), in: Hänsel R., Keller K., Rimpler H., Schneider G. (Hrsg.): Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Aufl., Bd. 6 Drogen P – Z. Springer-Verlag, Berlin 1994, 201-221. [32] Stoller R.: Leberschädigungen unter Kava-Kava-Extrakten. Schweiz. Ärzteztg. 81 (24), 1335 – 1336 (2000). [33] Strahl S., Ehret V., Dahm H. H., Maier K. P.: Nekrotisierende Hepatitis nach Einnahme pflanzlicher Heilmittel. Dtsch. Med. Wochenschr. 123, 1410 – 1414 (1989). [34] Kraft M., Spahn T.W., Menzel J., Senninger D., Dietl K. H., Herbst H., Domschke W., Lerch M. M.: Fulminantes Leberversagen nach Einnahme des pflanzlichen Antidepressivums Kava-Kava. Dtsch. Med. Wochenschr. 126, 970 – 972 (2001). [35] Brauer R. B., Pfab R., Becker K., Berger H., Stangl M.: Fulminantes Leberversagen nach Einnahme des pflanzlichen Heilmittels Kava-Kava. Poster/Abstract, 12. Workshop für experimentelle und klinische Lebertransplantation und Hepatologie, Wilsede 28. 6 – 30. 6. 2001. [36] Saß M., Schnabel S., Kröger J., Liebe S., Schareck W. D.: Akutes Leberversagen durch Kava-Kava – eine seltene Indikation zur Lebertransplantation. 12. Workshop für experimentelle und klinische Lebertransplantation und Hepatologie, Wilsede 28. 6 – 30. 6. 2001. [37] Escher M., Desmeules J., Giotra E., Mentha G.: Hepatitis associated with Kava, a herbal remedy for anxiety. Br. Med. J. 322, 139 (2001). [38] Russmann S., Escher M., Stoller R., Lauterburg B. H.: Hepatotoxicity of kava (Piper methysticum)-containing herbal drugs – Recent cases in Switzerland and investigations regarding mechanism. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 363, R. 131, Bbstr. 501 (1991). [39] Russmann S., Lauterburg B. H., Helbing A.: Kava hepatotoxicity. Ann. Intern. Med. 135, 68 – 69 (2001). [40] Kuntz E., Kuntz H. D.: Praktische Hepatologie. Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg 1998. [41] Schröder A., Wiggenghaus B., Dormann A. J., Huchzermeyer H.: Leberschäden durch Medikamente und gewerbliche Stoffe. Z. Allgemeinmed. 75, 203 – 208 (1999). [42] Teschke R.: Toxische Leberschäden durch Arzneimittel. Dtsch. Ärztbl. Heft 40, C2064 – 2059 (2001). [43] Siegers C. P.: Kava-Kava, BfArM-Schnellschuss. Dtsch. Apoth. Ztg. 141, 5729 (1991). [44] Dierkes-Globich, Schäfer R., Mohr H. H.: Asymptomatische Diclofenac-induzierte akute Hepatitis. Dtsch. Med. Wochenschr. 125, 797 – 800 (2000). [45] Schneider A. R. J., Hartmann D., Arnold J. C., Bohrere M. H., Riemann J. F.: Phenprocoumon-assozierte nekrotisierende Hepatitis. Dtsch. Med. Wochenschr. 126, 457 – 459 (2001). [46] Woelk H.: Kava-Spezialextrakt zur Behandlung von nervösen Angst-, Spannungs- und Unruhezuständen. Dtsch. Apoth. Ztg. 141, 3323 – 3328 (2001).