Antibiotika-Verordnung: Solange sie noch wirken ...

Einer der Hauptgründe für eine regelmäßige, kritische Betrachtung des Einsatzes von Antibiotika in der ärztlichen Therapie, aber auch in anderen Bereichen wie der Veterinärmedizin und Tiermast ist die Entstehung und Ausbreitung von Resistenzen. Nach kaum mehr als 50 Jahren Erfahrungen mit Antibiotika haben sich diese zu einem ernsthaften klinischen Problem entwickelt. Folgende Entwicklungen geben im wesentlichen Anlass zur Sorge:

• Das Spektrum der vornehmlich im Krankenhaus-Bereich vorkommenden Krankheitserreger (nosokomiale Erreger) hat sich gewandelt und wird dies in Zukunft mit zunehmender Geschwindigkeit tun. Epidemien werden damit immer unberechenbarer und schwerer kontrollierbar.
• Die Auswahl der noch wirksamen Substanzen in bestimmten Situationen ist schon jetzt klein. Reserveantibiotika sind nicht mehr in allen Fällen wirksam.
• Auch Erreger ambulant erworbener Infektionen entwickeln vermehrt Resistenzen.
• Der erhebliche Einsatz von Antibiotika in der Tiermast und Tiermedizin scheint eine sehr viel größere Rolle für die Resistenzentwicklung relevanter Erreger in der Humanmedizin zu spielen als bisher angenommen.

Faktoren für die Entwicklung von Resistenzen

Wie schnell sich Resistenzen bilden, ist von mehreren Faktoren abhängig. Ein wichtiger Faktor ist die Gesamtverordnungsmenge, hinzu kommt die Anwendungsart (Dosis, Dauer, Verabreichungsform, Darreichungsform) eines individuellen Antibiotikums. Je nach Wirksubstanz, Mikroorganismus, Resistenzmechanismus und Übertragungsweg werden unterschiedliche Schwellenwerte und unterschiedliche Dynamiken der Resistenzentwicklung beobachtet. So wird die Ausbreitung der resistenten Pneumokokken unter anderem mit der Antibiotikagabe im frühen Kindesalter, aber auch mit besonderen epidemiologischen Gegebenheiten im Kleinkindesalter (Kinderkrippen) in Verbindung gebracht.

Resistenzentwicklung weltweit

Die Entwicklung bakterieller Resistenzen ist ein weltweites Problem. Für ihre Ausbreitung ist unter anderem der internationale Tourismus verantwortlich. In der Untersuchung werden folgende Beispiele angeführt: Der Durchfallerreger Shigella dysenteriae ist inzwischen zu mehr als 90% resistent gegenüber Cotrimoxazol und Nalidixinsäure. Nalidixinsäureresistenz ist wiederum eine Art Vorstufe zur Fluorochinolonresistenz.

Seit 1989 wurden in elf Ländern Typhus-Epidemien mit multiresistenten Stämmen des Bakteriums Salmonella typhi registriert. In bestimmten Ländern ist Penicillin gegen mehr als 50% der Pneumokokken-Stämme nicht mehr wirksam. Penicillin wirkt außerdem seit vielen Jahren nicht mehr zuverlässig gegen Staphylococcus aureus, einem der wichtigsten Erreger eitriger Wundinfektionen. Resistenzen gegen das Reserveantibiotikum Oxacillin nehmen weltweit zu. Eine Resistenz gegenüber Oxacillin bei Staphylokokken bedeutet wiederum Kreuzresistenz gegenüber allen anderen Betalaktam-Antibiotika wie den Penicillinen, die hierzulande zu den Standardtherapeutika bakterieller Infektionen zählen.

Resistenzsituation in Deutschland

Die Situation in Deutschland ist nach Aussage der Autoren weniger dramatisch als in vielen anderen Ländern. Dennoch ist auch hier ein Anstieg der Prävalenz antibiotikaresistenter Bakterien dokumentiert.

So wurde im Zeitraum zwischen 1990 und 1995 eine deutliche Zunahme der Oxacillinresistenz bei Staphylococcus aureus von 1% auf 9% und seither ein weiterer Anstieg auf inzwischen nahezu 15% beobachtet. Im gleichen Zeitraum nahm auch die Häufigkeit der Antibiotikaresistenz bei den vor allem in der Klinik vorkommenden koagulasenegativen Staphylokokken zu.

Escherichia coli zeigt eine zum Teil deutliche Resistenzzunahme gegenüber älteren Antibiotika wie z. B. Ampicillin sowie gegenüber den neuen Fluorochinolonen. Dabei ist der Anteil der fluorochinolonresistenten E. coli aus dem Krankenhaus erstaunlicherweise niedriger als aus dem ambulanten Bereich.

Verschreibung von Antibiotika zwischen 1991 und 2001

Der deutlichste Rückgang in absoluten Zahlen zwischen 1991 und 2001 ist in der Gruppe der Tetrazykline zu verzeichnen (nach Tagesdosen je 1000 Versicherter, d. h. relativ: – 32%), zum Vergleich: Folsäureantagonisten (relativ: – 58%), ältere Makrolide wie Erythromycin (relativ: – 48%).

Der Rückgang bei den Tetrazyklinen und Folsäureantagonisten lässt sich am ehesten mit neueren Empfehlungen aufgrund der veränderten Resistenzsituation sowie mit der Vermarktung neuerer Substanzen in den angestammten Indikationsgebieten erklären. Der Rückgang bei den älteren Makroliden ist nach Einschätzung der Autoren überwiegend durch die vermehrte Verschreibung neuartiger Substanzvertreter bedingt.

Die weiteren Gruppen mit entsprechender Verordnungsrelevanz steigen hingegen teilweise deutlich. So haben sich die verordneten Tagesdosen je 1000 Versicherte bei den Breitspektrum-Betalaktamen in demselben Zeitraum nahezu verzehnfacht. Hierbei handelt es sich um insgesamt selten verordnete parenterale Antibiotika, die nun zunehmend auch bei nicht stationären Patienten verordnet werden. Die Lincosamide/Streptogramine/Fusidinsäure und die Gruppe der neueren Makrolide haben sich mehr als vervierfacht, die der Staphylokokkenpenicilline und Oralcephalosporine sowie der Chinolone mehr als verdoppelt. Zusammenfassend erreichen die insgesamt verordneten Tagesdosen im Jahr 2001 nach einem Anstieg bis zum Jahr 1995 wiederum das Ausgangsniveau des Jahres 1991.

Analyse der Antibiotikaverordnungen 2001

Die Verordnungsdaten Deutschlands für das Jahr 2001 ergeben zusammengefasst folgendes Bild: Nahezu zwei Drittel aller Verordnungen bewegen sich im Bereich der Basisantibiotika (Basispenicilline, Tetrazykline, Erythromycin und Folsäureantagonisten). Jede dritte Verordnung entfällt auf ein Reserveantibiotikum. Diese Zahl steigt seit Jahren an, so dass die Verfasser der Studie von einem Trend zu Reserveantibiotika sprechen.

Die Ergebnisse im Einzelnen: Am häufigsten (nach Tagesdosen je 1000 Versicherte) wurden Betalaktam-Antibiotika verordnet (39,9%), gefolgt von Tetrazyklinen (26,3%) und der Gruppe der Makrolide/Azalide/Ketolide incl. Streptogramine/Lincosamide/Fusidinsäure (17,4%). Trimethoprim bzw. Cotrimoxazol (Folsäureantagonisten) (8,1%) und Chinolone (8,3%) wurden seltener verschrieben.

Unter den Betalaktam-Antibiotika waren die Basispenicilline führend. Oralcephalosporine besitzen innerhalb der Gruppe aber bereits einen Verordnungsanteil von 20%. Sehr selten kamen Aminopenicillin/Betalaktamaseinhibitor-Kombinationen sowie Oxacillin und Flucloxacillin zum Einsatz.

Unter den Makroliden wurden neuere Makrolide/Azalide/Ketolide etwa dreieinhalb mal so häufig verordnet wie Erythromycin und andere ältere Makrolide. Spitzenreiter war Roxithromycin, gefolgt von Clarithromycin. Insgesamt liegt die Rate der pro Tag mit Makroliden versorgten Patienten bei 0,209%. Im Hinblick auf die für diese Substanzklasse deutlich ansteigende Resistenzrate sollte eine Verordnungsrate von weniger als 0,15% angestrebt werden.

Bei den Chinolonen wurden – nach Ansicht der Autoren erwartungsgemäß – zu über 99% Fluorochinolone verordnet. Neuere Vertreter wie Moxifloxacin und Gatifloxacin machten im Jahr 2001 17 % der DDD aller Chinolone aus.

Zu viele Antibiotika für Kinder

In der Studie wurde auch der Verbrauch von Antibiotika nach Altergruppen analysiert. Hiernach erhalten Kinder deutlich mehr Antibiotika als Erwachsene. Rein rechnerisch hat jedes Kind bis zehn Jahre im Jahr 2001 eine knappe Woche lang Antibiotika erhalten, und zwar in der Regel Basispenicilline, Makrolide oder Cephalosporine.

Die Auswahl der Wirkstoffe werten die Autoren damit immerhin als altersgerecht. Zu hinterfragen ist ihrer Meinung nach vielmehr die Menge der im Kindesalter verordneten Antibiotika. Sie scheint besonders auf dem Einsatz bei Infektionen der oberen Atemwege zu beruhen. Inwieweit diese Verordnungen tatsächlich indikationsgerecht sind und ob eine Reduktion der Gesamtverordnungsmenge erreicht werden kann, sollte Gegenstand näherer Untersuchungen sein.

Ärzte im Osten verordnen weniger Antibiotika

Die Verordnungshäufigkeit weist im Bundesgebiet regional bemerkenswerte Unterschiede auf. Durch überdurchschnittlich hohe Zahlen fallen die KV-Regionen Saarland und Pfalz auf. In den fünf neuen Bundesländern werden zwar insgesamt mehr Arzneimittel, jedoch teilweise deutlich weniger Antibiotika je Versichertem verordnet. Auffällig ist in KV-Regionen mit einem vergleichsweise geringen Gesamtantibiotikaverbrauch jedoch, dass neuere Verbindungen aus der Klasse der Makrolide und der Klasse der Staphylokokkenpenicilline und Oralcephalosporine dort oft höhere Verordnungsanteile haben.

Darüber hinaus kommt den Antibiotikaklassen in der Verschreibungspraxis in den einzelnen Regionen ein unterschiedliches Gewicht zu. Deutliche Unterschiede sind bei den Standardtherapeutika (z. B. Basispenicilline und ältere Makrolide) zu verzeichnen. Ihre Pro-Kopf-Verordnung variiert zwischen den einzelnen Regionen um den Faktor drei.

Die Verordnungsunterschiede zwischen den einzelnen Regionen lassen sich aus der Sicht der Autoren nicht oder zumindest nicht allein mit Morbiditätsunterschieden erklären. Sie scheinen vielmehr durch örtliche Verordnungsgewohnheiten geprägt zu sein bzw. sie verweisen auf klare Defizite gemessen an bestehenden Therapiestandards.

Antibiotikaverbrauch in Deutschland im europäischen Vergleich

Zum Verbrauch von Antibiotika im europäischen Ausland bzw. weltweit liegen bisher nur wenige allgemein zugängliche Veröffentlichungen vor. In den Jahren 2001 und 2002 wurden zwei Artikel veröffentlicht, die basierend auf Daten des Instituts für Medizinische Statistik (IMS) den ambulanten Antibiotikaverbrauch in 15 Mitgliedsstaaten der EU für 1997 bzw. für 1994 im Vergleich zu 1997 beschreiben.

Hiernach lassen sich große quantitative wie auch qualitative Unterschiede zwischen den einzelnen Ländern ausmachen. So lag die 1997 insgesamt für 1000 Einwohner verbrauchte Antibiotikamenge gemessen in definierten Tagesdosen je Tag in Frankreich rund viermal höher als in den Niederlanden. Deutschland lag mit durchschnittlich 13,58 DDD pro tausend Einwohner und Tag auf Rang 12 und gehörte damit nach den Niederlanden, Dänemark und Schweden zu den Ländern mit dem vergleichsweise niedrigsten Antibiotikaverbrauch.

Nach Verordnungen gemessen in Tagesdosen variierte die bevorzugt verordnete Wirkstoffgruppe sehr stark. Während in Finnland die Tetrazykline mit über 28% und in Dänemark und Schweden Schmalspektrumpenicilline mit 40% bzw. mit 36% die verordnungsstärkste Antibiotikaklasse stellten, wurden Breitspektrumpenicilline in Spanien mit 56% und in Frankreich mit 52% bevorzugt eingesetzt.

In Deutschland wurden Tetrazykline in 24% der Fälle, Breitspektrumpenicilline in 20% der Fälle und Makrolide/Lincosamide in 19% der Fälle verordnet. Betalaktamase-feste Penicilline spielten in der ambulanten Antibiotikaverordnung hierzulande kaum eine Rolle. Cephalosporine, Folsäureantagonisten und Chinolone hatten mit jeweils 6 bis 7% in etwa einen gleichwertigen Anteil an der Verordnung.

Chinolone wurden am häufigsten in Portugal (14%) und am seltensten in Dänemark (2%) eingesetzt. Cephalosporine waren gemessen an Tagesdosen am häufigsten in Griechenland (21%) und am seltensten in Dänemark (0,2%) in der Verordnung. Die Anzahl der Verordnungen pro 1000 Einwohner lagen in den südeuropäischen Ländern insgesamt deutlich höher als in den nördlichen Ländern der EU.