Onkologie: Neuer Therapieansatz mit Proteasomen-Inhibitoren

Unter Proteasomen versteht man bestimmte Zellbereiche, in denen nicht mehr benötigte Eiweißmoleküle eliminiert werden (das Proteasom als "Zellmülleimer"). In ihnen werden veränderte oder beschädigte Proteine, aber auch bestimmte, für die zelluläre Homöostase wichtige Schlüsselproteine abgebaut. Durch diesen Vorgang werden zelluläre Prozesse wie die Zellzyklusprogression und das Zellüberleben reguliert. Eine Hemmung der Proteasomen resultiert in einer Anreicherung intrazellulärer Proteine und zerstört die zelluläre Homöostase, was letztendlich zum Zellzyklusarrest und dem programmierten Zelltod führt.

Zu den Proteinen, die über Proteasomen abgebaut werden, gehören u. a. verschiedene Transkriptionsfaktoren, Zykline und das Tumorsuppressor-Protein p53. Eine Akkumulation dieser Proteine aufgrund einer Proteasomen-Hemmung führt zu einer Veränderung des zellulären Gleichgewichts, worunter vor allem die Tumorzellen leiden. Der genaue Mechanismus, der dann zum Zellzyklusarrest und zur Apoptose der Krebszellen führt, ist noch nicht bekannt. Ein weiterer Effekt der Proteasomen-Hemmung ist die Anti-Angiogenese, d. h. der Tumor wird daran gehindert, in Blutgefäße einzuwandern.

Die Beobachtung, dass maligne Zellen empfindlicher auf eine Hemmung der Proteasomen reagieren als normale Zellen, führte zur Entwicklung von Proteasomen-Inhibitoren, die in der Tumortherapie eingesetzt werden sollen. Des Weiteren konnte in Zellkulturen und in Tierversuchen gezeigt werden, dass eine Hemmung der Proteasomen antitumorale Effekte aufweist und Krebszellen empfindlicher für eine Therapie mit klassischen Zytostatika macht. Bis heute wurde eine Vielzahl an Proteasomen-Inhibitoren entwickelt. Einer von ihnen – Bortezomib (Velcade™) – befindet sich bereits in der klinischen Prüfung.

Bortezomib in der klinischen Prüfung

In mehreren Phase-1-Studien mit rund 200 Patienten wurde die Wirksamkeit von Bortezomib vor allem bei hämatologischen und soliden Tumoren nachgewiesen. Ferner wurden Daten zur Pharmakokinetik, zur Toleranz, zu der Dosierung und zum Sicherheitsprofil erfasst. Aufgrund vielversprechender Ergebnisse wurden zahlreiche Phase-II-Studien initiiert, in denen Bortezomib bei unterschiedlichen Tumorentitäten (z. B. Leukämie, Melanom, Brustkrebs, Nierenkarzinom, Dickdarmkrebs, Prostatakarzinom, Sarkomen, Ovarialkrebs u. a.) eingesetzt wurde. Des Weiteren wurde Bortezomib mit klassischen Zytostatika kombiniert. Dabei zeigte sich, dass viele Kombinationen auch bei therapieresistenten Patienten ansprachen und die gemeinsame Gabe von einem klassischen Zytostatikum und Bortezomib zu keiner überlappenden Toxizität führte.

In einer Phase-III-Studie konnte die Wirksamkeit von Bortezomib beim multiplen Myelom (unheilbarer Knochenmarkkrebs) bestätigt werden. An dieser Studie nahmen 202, zum Teil bereits austherapierte Patienten teil. 59% von ihnen sprach auf die Therapie an, bei 39% bildete sich der Tumor ganz oder teilweise zurück. Der Behandlungserfolg hielt bei einigen Patienten auch noch nach einem Jahr an. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Störungen der Blutbildung, Übelkeit, Durchfälle und Neuropathien.