Hypertoniebehandlung: Strategien zur Senkung der kardiovaskulären Mortalität

Die jüngsten Vertreter der Antihypertensiva, die AT1-Rezeptorantagonisten gehören nach den Therapieempfehlungen der Hochdruckliga vom November 2002 zu den Mitteln der ersten Wahl bei der Hochdrucktherapie. Es sind inzwischen verschiedene Wirkstoffe verfügbar, die hochselektiv den AT1-Rezeptor blockieren, der für die meisten der pathologischen Effekte des Renin-Angiotensin-Systems verantwortlich ist. AT1-Rezeptorantagonisten unterbinden die schädlichen Wirkungen des Angiotensin II und können gleichzeitig den AT2-Rezeptor stimulieren, welcher die günstigen Wirkungen der AT1-Blockade noch verstärken kann.

Sartane unterscheiden sich in ihrem Wirkprofil

Die einzelnen Substanzen der Wirkstoffgruppe sind von Imidazol-Derivaten abgeleitet, weisen aber eine etwas unterschiedliche Molekülstruktur auf, was das Bindungsverhalten am Rezeptor und dadurch bedingt auch ein etwas unterschiedliches pharmakologisches Profil zur Folge haben kann. So ist die Intensität und Länge der Interaktion mit dem AT1-Rezeptor bei den Sartanen durchaus verschieden: Die Rezeptorbindung bei Vertretern wie Losartan oder Eprosartan ist durch ausreichend hohe Konzentrationen von Angiotensin II "überwindbar" (engl. surmountable).

Andere Sartane wie Telmisartan und Candesartan verharren länger am Rezeptor und lassen sich aus der Bindung kaum verdrängen, ihr Bindungsverhalten ist quasi "unüberwindbar" (insurmountable). Diese Wirkstoffe lösen sich nur langsam wieder vom Rezeptor ab, ihre Zeit am Rezeptor, die so genannte off-time, ist größer als bei anderen Sartanen, was sich in geeigneten Experimenten darstellen lässt.

Telmisartan hat eine lange Halbwertszeit

Dabei zeigt sich, dass Losartan sowie Eprosartan innerhalb weniger Minuten vom Rezeptor gelöst werden kann. Telmisartan und Candesartan dagegen verhindern eine durch Angiotensin II hervorgerufene Kontraktion isolierter Blutgefäße während der Versuchszeit praktisch vollständig, während Eprosartan und Losartan die Konzentrations-Wirkungskurve für Angiotensin II lediglich nach rechts verschieben, die maximale Gefäßkontraktion aber nicht einschränken.

Die meisten anderen Sartane, einschließlich des aktiven Metaboliten von Losartan (EXP 3174), zeigen eine intermediate surmountability, d. h. sie führen zu einer partiellen Hemmung der maximalen Angiotensinwirkung. Die Unterschiede können durchaus für die Wirkstärke und auch für die Wirkdauer des jeweiligen Sartans von Bedeutung sein, was sich beispielsweise daran zeigt, dass Telmisartan mit mehr als 20 Stunden eine lange Plasma-Halbwertszeit und auch dadurch bedingt eine lange Wirkdauer aufweist.

Grundsätzlich wird von einem modernen Antihypertensivum erwartet, dass es fünf Kriterien erfüllt:

• es muss den Blutdruck effizient senken,
• es darf keine Probleme im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit aufwerfen,
• es muss sehr gut verträglich sein,
• es muss organprotektive Eigenschaften aufweisen und
• es sollte die Hypertonie-bedingte Mortalität senken.

Starke und lang anhaltende Blutdrucksenkung

Telmisartan zeichnet sich durch eine ausgeprägte Wirksamkeit bei gleichzeitig guter Verträglichkeit aus. Das belegt unter anderem eine Studie bei 818 Hypertonikern, die mit Telmisartan in unterschiedlicher Dosierung als Monotherapie oder in Kombination mit Hydrochlorothiazid (HCT) behandelt wurden.

Die Monotherapie mit 80 mg des Wirkstoffs führte dabei zu einer durchschnittlichen Blutdrucksenkung von 11,5 mmHg diastolisch und 15,4 mmHg systolisch, die Kombinationstherapie mit 80 mg/12,5 mg HCT senkte den Blutdruck im Durchschnitt um 14,9 mmHg diastolisch und 23,9 mmHg systolisch. Die Substanz weist zudem eine gute Verträglichkeit auf. Dies ist ganz allgemein ein entscheidender Vorteil der Sartane, der bewirkt, dass die Antihypertensiva dieser Gruppe von den Patienten auch tatsächlich über einen langen Behandlungszeitraum eingenommen werden.

Oft ist eine mangelnde Compliance die Ursache dafür, dass viele Hypertoniker trotz antihypertensiver Behandlung keinen kontrollierten Blutdruck aufweisen. Daher sollten heute nicht – wie vor 30 Jahren – die Diuretika in Monotherapie ganz im Vordergrund der Hypertoniebehandlung stehen, denn hier war und ist die Compliance der Patienten oft schlecht.

Kombinationstherapie kann bereits initial sinnvoll sein

Das Ausreizen der diuretischen Behandlung als Initialtherapie der Hypertonie ist daher heute, angesichts neuer, effektiver und nebenwirkungsarmer Antihypertensiva, wenig sinnvoll. Wohl aber sollten Diuretika in niedriger Dosierung möglichst frühzeitig mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit Hemmstoffen des Renin-Angiotensin-Systems, kombiniert werden, da sie als Kombinationspartner für diese Substanzgruppen einen deutlichen Effizienz-Zuwachs bewirken.

Diuretika sollten in niedriger Dosierung als Kombinationspartner zur Blutdrucksenkung eingesetzt werden. Eine günstige Kombination ist die des Sartans mit einem Diuretikum wie dem Hydrochlorothiazid, da sich die beiden Wirkprinzipien gegenseitig verstärken, was klinisch eine bessere Blutdrucksenkung zur Folge hat.