COX-2-Hemmer: Valdecoxib: neues Coxib mit schneller Wirkung

Seit der Zulassung des ersten COX-2-Inhibitors Celecoxib (Celebrex®) werden selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (Coxibe) zur antiphlogistischen und analgetischen Therapie bei schmerzhaften entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) und der Osteoarthrose (OA) eingesetzt.

Coxibe sind genauso gut antiphlogistisch und analgetisch wirksam wie die bisher gebräuchlichen unspezifischen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Sie zeichnen sich jedoch insbesondere bei mittel- und langfristiger Therapie durch eine deutlich bessere gastrointestinale Verträglichkeit und ein geringeres Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen wie Ulcera und Blutungen aus.

Gut wirksam und verträglich

Das gilt auch für das neue hochselektive Valdecoxib. Mit dieser Substanz wurden in zahlreichen Zulassungsstudien weltweit bereits mehr als 10 000 Patienten behandelt. Nach den vorliegenden Studiendaten wirkt Valdecoxib in einer Dosierung von 10 mg einmal täglich bei Gonarthrose mindestens so gut schmerzlindernd wie zweimal 500 mg Naproxen.

Auch der neue COX-2-Hemmer weist eine deutlich bessere Verträglichkeit als die herkömmlichen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) auf. Insbesondere bedrohliche Ulcera und deren Komplikationen treten signifikant seltener auf. COX-2-Hemmer beeinflussen im Gegensatz zu COX-1-Hemmern die Thrombozytenaggregation nicht und sind deshalb auch zur perioperativen Schmerztherapie geeignet.

Schnell einsetzende Wirkung

Valdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht bereits nach drei Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Seine orale Bioverfügbarkeit liegt bei 83%. Eine wichtige Eigenschaft des neuen Präparates ist die schnell einsetzende Wirkung. Mit einem Beginn der Analgesie kann bereits nach 30 Minuten gerechnet werden.

In den bisher durchgeführten klinischen Studien bei Patienten mit Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis zeigte Valdecoxib eine starke und schnelle analgetisch-antiphlogistische Wirkung, die auch bei Einmalgabe über 24 Stunden anhielt. Die Halbwertszeit von Valdecoxib liegt zwischen 8 und 11 Stunden.

Valdecoxib hat eine besonders hohe Affinität für die COX-2 und bildet mit dem aktiven Zentrum einen stabilen Enzym-Inhibitor-Komplex, aus dem sich der Wirkstoff nur sehr langsam wieder löst. Dadurch wird die COX-2 langanhaltend inaktiviert, die COX-1 wird dagegen kaum noch gehemmt.

Parenteral applizierbares Prodrug

Parecoxib (Dynastat®) ist das parenteral applizierbare Prodrug von Valdecoxib. Nach der Injektion wird Parecoxib durch enzymatische Hydrolyse in der Leber schnell zu Valdecoxib, der pharmakologisch aktiven Substanz, umgewandelt. Parecoxib wird im Organismus durch Hydrolyse in Valdecoxib umgewandelt.

Parecoxib wurde vor einem Jahr zur Kurzzeittherapie postoperativer Schmerzzustände eingeführt. Valdecoxib ist für diese Indikation in Deutschland bisher nicht zugelassen, die Zulassung soll aber beantragt werden. Coxibe führen im Gegensatz zu einer Kombination aus Oxycodon und Paracetamol, die normalerweise postoperativ verwendet wird, seltener zu Schwindel, Übelkeit und Erbrechen.

Vorsicht bei eingeschränkter Nierenfunktion

Die häufigsten Nebenwirkungen von Parecoxib waren gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Diarrhö und Dyspepsie. Außerdem kam es unter anderem häufig zu Hypertonie und Juckreiz. In den klinischen Studien waren die gastrointestinalen Nebenwirkungen zwar geringer als unter der Behandlung mit anderen NSAR, die vorwiegend COX-1 hemmen. Dennoch ist auch Valdecoxib bei entzündlichen Darmerkrankungen, aktiven peptischen Ulcerationen und gastrointestinalen Blutungen kontraindiziert.

Nach einer koronaren Bypass-Operation sollte Parecoxib nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse haben, wie zum Beispiel zerebrovaskuläre Ereignisse, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung (Infektionen, klaffende Wunde).

Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, sollte Valdecoxib wie alle NSAR bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonie, oder bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Leberfunktion oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsretention vorsichtig eingesetzt werden.

In den ersten Tagen nach einer Operation ist das Risiko für ein akutes Nierenversagen besonders hoch, da zu dieser Zeit stressbedingt hohe Catecholaminspiegel vasokonstriktiv auf die Nieren wirken. Deshalb müssen Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion, wie Kreatininanstieg, Oligurie und periphere Ödeme, sorgfältig beobachtet werden.

Die nephrotoxischen Effekte von Parecoxib werden bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärkt. Das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz kann auch ansteigen, wenn Valdecoxib zusammen mit ACE-Hemmern oder Diuretika angewendet wird.