Proteasomen-Inhibitor: FDA-Zulassung für Bortezomib

Die Effektivität des dipeptidischen Borsäurederivat Bortezomib basiert in erster Linie auf den Responderraten. Bisher belegen keine kontrollierten Studien einen klinischen Nutzen in Form einer erhöhten Lebenserwartung. Bortezomib ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, der Proteasomen-Inhibitoren, der ersten Behandlungsoption, die in den letzten 10 Jahren zur Therapie des multiplen Myeloms zugelassen wurde.

Erster Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse

Bortezomib und Proteasomen-Inhibition stellen einen neuen Ansatz in der Therapie des multiplen Myeloms dar. Das Proteasom ist ein Enzymkomplex, der in allen Zellen existiert und eine wichtige Rolle beim Abbau von Proteinen, die den Zellzyklus und andere zelluläre Prozesse kontrollieren, spielt. Durch das Hemmen des Proteasoms unterbricht Bortezomib eine Vielzahl biologischer Stoffwechselwege, unter anderem diejenigen, die an Wachstum und Überleben von Krebszellen beteiligt sind.

Beschleunigtes Prüfungsverfahren

Bereits Anfang März 2003 hat die FDA Bortezomib (Velcade™) in das beschleunigte Prüfungsverfahren aufgenommen, circa zwei Monate später erfolgte die Zulassung. Insgesamt betrug der Zeitraum von der ersten Behandlung eines Menschen im Rahmen einer Studie bis zur FDA-Zulassung nur viereinhalb Jahre.

Damit gehört die Entwicklung von Bortezomib zu einer der schnellsten Neuerungen in der Krebstherapie. Im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens wird Millennium die präklinischen und Phase-IV-Studien abschließen und unter anderem eine Studie mit bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom durchführen.

Erfolgreiche klinische Studien

Die FDA-Zulassung von Bortezomib beruht in erster Linie auf den Ergebnissen einer großen multizentrischen, offenen, einarmigen Phase II-Studie (SUMMIT), die mit 202 Patienten, bei denen ein rezidivierendes und refraktäres multiples Myelom vorlag und die mindestens zwei verschiedene Therapien erhalten hatten (im Mittel sechs Therapien).

Die Patienten hatten eine fortgeschrittene Form der Erkrankung, wobei 91% der Studienteilnehmer keinen Erfolg mit ihrer letzten Therapie vor Studienbeginn hatten. Die Responderraten waren unabhängig von der Anzahl und der Art der bereits angewandten Therapien.

Die Kernergebnisse der 188 Patienten, die ausgewertet werden konnten, belegten:

• Insgesamt lag die Responderrate bezogen auf vollständige und teilweise Responder bei 27,7%
• 17,6% der Patienten zeigten eine signifikante klinische Remission
• Die mediane Überlebenszeit betrug 16 Monate für alle Patienten. Die Bandbreite schwankte zwischen weniger als einem Jahr bis zu mehr als 18 Monaten.
• Die mediane Dauer der Response für vollständige und teilweise Responder lag bei 12 Monaten.

Unerwünschte Wirkungen von Bortezomib

Bei 228 Patienten mit multiplem Myelom, die mit Bortezomib in zwei Phase-II-Studien behandelt wurden, waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Asthenie (allgemeine Schwäche) 65%, Übelkeit 64%, Diarrhö 51%, Appetitmangel (Anorexie) 43%, Obstipation 43%, Thrombozytopenie 43%, periphere Neuropathie, unter anderem periphere sensorische Neuropathie und verschärfte periphere Neuropathie 37%, Pyrexie 36%, Erbrechen 36% und Anämie 32%.

Laufende klinische Studien

Millennium führt eine internationale, multizentrische Phase-III-Studie mit Bortezomib bei Patienten durch, die entweder einen Rückfall erlitten haben oder am therapieresistenten multiplen Myelom leiden. Des weiteren werden zwei Phase-II-Studie mit Bortezomib bei Patienten durchgeführt, eine bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Krebs und eine Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs.

Das Unternehmen hat einige laufende Phase-I- und Phase-II-Studien bei verschiedenen hämatologischen und festen Tumoren und plant, zusätzliche Phase-I- und Phase-II-Studien im Laufe dieses Jahres zu starten. ck