Hormonrefraktärer Prostatakrebs: Neue Substanzen induzieren verstärkt den Zell

Oblimersen hemmt die Bildung von Bcl-2, einem Protein, das beim fortgeschrittenen hormonrefraktären Prostatakrebs (HRPC) in hohem Maße exprimiert wird und als eine wesentliche Ursache der Therapieresistenz dieses Tumors gilt. Präklinische Daten hatten ergeben, dass Oblimersen die Wirksamkeit von Docetaxel bei Prostatakrebs verstärkt. Unter der Voraussetzung, dass Oblimersen vor der Chemotherapie gegeben wird, erzielt man einen synergistischen Effekt.

Oblimersen verstärkt die Apoptose

Oblimersen (Genasense™) ist ein Bcl-2-spezifisches Antisense-Oligonukleotid, das die Bildung von Bcl-2 hemmt, einem von Krebszellen erzeugten Protein, welches einen maßgeblichen Mechanismus des programmierten Zelltods blockiert. Dadurch wird ein durch die Chemotherapie ausgelöster Zelltod verhindert (Chemotherapie-Resistenz).

Durch die Reduzierung des Bcl-2-Gehalts der Krebszellen kann die Wirksamkeit von Apoptose-induzierenden Therapien (Hormontherapie, Strahlentherapie, Chemotherapie) verbessert werden: durch erfolgte Deaktivierung von Bcl-2 reagieren Krebszellen wieder auf eine zeitgleich angewendete Chemotherapie. Oblimersen wird derzeit in mehreren randomisierten klinischen Studien der Phase III auf seine Wirksamkeit bei Melanomen, multiplen Myelomen, chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs untersucht.

In einer Studie wurden 29 auswertbaren Patienten mit HRPC, die bereits mehrfach vorbehandelt waren, mit der Kombination Oblimersen/Docetaxel behandelt. Alle Patienten hatten auf die Standard-Hormontherapie nicht, bzw. nicht mehr angesprochen, bei sechs war eine Chemotherapie ohne Wirkung geblieben, und 25 hatten zuvor eine Strahlentherapie erhalten.

Insgesamt wurden 164 Zyklen der Kombinationstherapie Oblimersen/Docetaxel verabreicht. Bei 14 der 29 Patienten (48%) wurde eine Reduzierung der PSA-Spiegel im Blut um mehr als 50% erreicht. PSA (Prostata-spezifisches Antigen) ist ein Tumormarker, mit dem das Ausmaß des Prostatakrebs bestimmt werden kann. In der Gruppe der Patienten, bei denen in der klinischen Untersuchung oder in Röntgenuntersuchungen eine messbare Erkrankung festgestellt wurde, zeigten vier von 13 (31%) ein objektives partielles Ansprechen auf die Therapie.

Die trotz des höheren Alters dieser Patientenpopulation und ihrer umfassenden Vorbehandlung erzielten Ergebnisse der aktuellen Studie sind ermutigend, die Kombinationsbehandlung wurde gut vertragen, und das Nebenwirkungsprofil scheint den Reaktionen zu entsprechen, die zu erwarten wären, wenn nur die Chemotherapie verabreicht würde. Ein randomisierter Vergleich von Docetaxel plus Oblimersen mit Docetaxel allein ist der nächste Schritt bei der Bewertung dieser innovativen Kombination.

Weitere Studien Phase II und III

In einer neuen EORTC-Studie (European Organization for the Research and Treatment of Cancer) werden Männer mit hormonrefraktärem Prostatakrebs, die noch keine Chemotherapie erhalten haben, randomisiert mit Docetaxel allein oder mit Docetaxel plus Oblimersen behandelt. Ziel der Phase-II-Studie ist eine Bewertung der Effektivität und Verträglichkeit der Kombination.

Es laufen weitere Kombinationsstudie mit Oblimersen für unterschiedliche Indikationen:

• für Non-Hodgkin-Lymphome in einer Kombination von Rituximab (Mabthera®)
• für die chronisch myeloische Leukämie in einer Kombinationstherapie mit Imatinibmesylat (Glivec®)

Darüber hinaus laufen zahlreiche Studien für die Indikationen chronische lymphozytische Leukämie (CLL), maligne Melanome, multiple Myelome, weitere Zieltumore sind: Dickdarmkrebs, kleinzelliges Bronchialkarzinom, akute Leukämie und das Mammakarzinom. ck