Erbrechen bei Chemotherapie: Neue 5-HT3-Antagonisten Palonosetron und Ramosetron

Emesis kann zu Abbruch der Chemotherapie führen

Übelkeit und Erbrechen gehören zu den Nebenwirkungen einer Chemotherapie, die die Patienten sehr stark belasten. Die Emesis kann so ausgeprägt sein, dass die Chemotherapie abgebrochen wird und sich damit unter Umständen die Heilungschancen für die Patienten verschlechtern.

Tritt die Übelkeit innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Chemotherapie ein, spricht man von der akuten Phase. Nahezu alle Patienten leiden darunter. Die verzögerte Phase erfolgt zwei bis fünf Tage nach der Behandlung, hier sind ca. 57 bis 89 Prozent der Patienten betroffen.

Das erste, akute Erbrechen lässt sich mit den herkömmlichen selektiven Serotonin-5-HT3-Antagonisten, auch in Kombination mit einem Glucocorticoid wie z. B. Dexamethason, sehr effektiv bekämpfen. Die verzögerte Emesis kann bisher nicht immer zufriedenstellend therapiert werden. Serotonin scheint hier keine oder zumindest keine zentrale Rolle zu spielen, und demzufolge sind hier 5-HT3-Antagonisten nicht so erfolgreich wie beim akuten Erbrechen.

Das Auftreten einer verzögerten Emesis korreliert jedoch mit dem Therapieerfolg bei der akuten Emesis. Das bedeutet, dass derjenige Patient, dessen akute Emesis prophylaktisch behandelt wurde, deutlich seltener unter verzögertem Erbrechen leidet als ein Patient, der keine Prophylaxe erhalten hatte.

Palonosetron in den USA zugelassen

In den USA hat die Food and Drug Administration (FDA) jetzt Palonosetron (Aloxi™) zur Vorbeugung gegen akute Übelkeit und Erbrechen durch mäßig bis stark emetogene Chemotherapie sowie zur Vorbeugung gegen verzögerte Übelkeit und Erbrechen durch mäßig emetogene Chemotherapie zugelassen.

In zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurde die Wirksamkeit bei akuter und verzögerter Emesis im Vergleich zu Ondansetron und Dolasetron untersucht.

Palonosetron bei einmaliger Gabe wirksamer als Vergleichspräparate

Die 563 an den Studien teilnehmenden Patienten erhielten 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie intravenös 0,25 oder 0,75 mg Palonosetron, 32 mg Ondansetron oder 100 mg Dolasetron. Untersucht wurde die Häufigkeit der Übelkeitsattacken und die Zeit bis zum ersten Erbrechen.

Die Anzahl der Attacken mit Übelkeit oder Erbrechen lag bei den Patienten, die Palonosetron genommen hatten, im Mittel bei 1,7 und in der Vergleichsgruppe bei 2,5. Die Zeit bis zum ersten Erbrechen war unter Palonosetron ebenfalls erheblich länger. In der Palonosetron-Gruppe waren 69,3 Prozent der Patienten beschwerdenfrei gegenüber 50,3 Prozent in der Gruppe beider Vergleichssubstanzen.

Häufigkeit und Stärke der Nebenwirkungen von Palonosetron waren denen der Vergleichstoffe Ondansetron und Dolasetron ähnlich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Verstopfung.

Hohe Rezeptoraffinität von Palonosetron

Der neue 5-HT3-Antagonist soll eine etwa 100 mal höhere Affinität zum Serotonin-Rezeptor als bisherige Rezeptorantagonisten besitzen. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit von 40 Stunden ist Palonosetron nach einmaliger Gabe in der Lage, Übelkeit und Erbrechen über einen Zeitraum von bis zu fünf Tagen zu verhindern. Der Vorteil von Palonosetron besteht in der einmaligen Applikation ohne die Notwendigkeit repetitiver Gaben.

Ramosetron bei Zytostatika-induziertem Erbrechen

Ein weiterer neuer 5-HT3-Antagonist ist das Tetrahydrobenzimidazol-Derivat Ramosetron. Mehrere randomisierte, multizentrische Doppelblindstudien untersuchten Ramosetron bei der Prophylaxe bzw. Therapie des Zytostatika-induzierten Erbrechens. Injiziert wurden zumeist 0,3 mg Ramosetron, als Referenz diente Granisetron.

Die Aussagen der Studien entsprachen sich weitgehend: in den ersten 12 Stunden zeigte sich die Effektivität von Ramosetron vergleichbar mit der von Granisetron, nach 24 Stunden bewies Ramosetron jedoch eine signifikant höhere Wirksamkeit.

Ramosetron zeichnet sich im Vergleich zu den anderen Serotonin-5-HT3-Antagonisten durch eine stärkere Bindung an den Rezeptor aus und ist somit auch länger wirksam. Ob sich Ramosetron jedoch für die Behandlung der verzögerten Übelkeit eignet ist noch nicht ganz klar, da die veröffentlichten Studien ihren Endpunkt meist nach 48 Stunden gesetzt haben.

Die Patienten vertrugen in der Regel sowohl Ramosetron als auch Granisetron gut, am häufigsten wahrgenommen wurden Mundtrockenheit, Kopfschmerz, Müdigkeit, Angstgefühle und Obstipation.

Ramosetron sicher in der Anwendung bei Kindern

Gerade bei Kindern ist es wichtig, Übelkeit und Erbrechen in Folge einer Chemotherapie oder eines operativen Eingriffs zu beherrschen. Auch hier gibt es eine Reihe von Studien, die Effektivität und Sicherheit von Ramosetron in der Anwendung bei Kindern betreffen, wiederum im Vergleich mit Granisetron. Verabreicht wurden 5 bzw. 6 µg/kg Ramosetron, Angaben über das Alter der Kinder fehlten zumeist.

Die Ergebnisse entsprachen denen der erwachsenen Studienteilnehmer: Während über die ersten 24 Stunden kaum Abweichungen zwischen Ramosetron und Referenz messbar waren, unterschieden sich die Ergebnisse während der folgenden 24 Stunden signifikant zu Gunsten von Ramosetron. Die Verträglichkeit war auch hier sehr gut, es wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen verzeichnet.

In Japan, China, Korea, Thailand und auf den Philippinen wurde die Zulassung für Ramosetron in Form einer Injektionslösung und auch für die orale Anwendung bereits erteilt. Wann genau die Zulassung in europäischen Gebieten erfolgen wird, ist noch nicht bekannt.

Literatur

Rabasseda, X.: Ramosetron, a 5-HT3 receptor antagonist for the control of nausea and vomiting. Drugs of Today 38, 75 - 89 (2002). Rubenstein, E.B.; et al.: (PALO) compared with ondansetron (OND) or dolasetron (dol) for prevention of acute & delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): combined results of two phase III trials. Proc ASCO 22, 729 (2003).