Weichteilsarkom: Eine neue Therapieoption aus dem Meer

Das Tetrahydroisochinolinalkaloid Trabectedin zeigte in verschiedenen Tumorzell-Linien eine antitumorale Aktivität, so bei soliden Tumoren aber auch bei therapierefraktären Weichteilsarkomen: Trabectedin (bisher ET-743, vorgesehener Handelsname Yondelis®) wurde in mehreren Phase-II-Studien bei teils stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom erfolgreich eingesetzt.

Die Patienten erhielten alle drei Wochen eine jeweils 24-stündige Infusionstherapie mit 1,5 mg/m². 51% profitierten von einer Therapie mit Trabectedin. Die Gesamtüberlebensrate nach einem Jahr betrug 47%, nach zwei Jahren 29%. Trabectedin scheint die derzeit aktivste Substanz in der Second-line-Therapie von Patienten mit Weichteilsarkomen zu sein.

Multimodaler Wirkmechanismus

Weichteilsarkome sind seltene Tumore, die 5-Jahres-Überlebenszeit liegt unter 50%, die mediane Überlebenszeit bei metastasierendem Verlauf unter einem Jahr. Die meisten Zytostatika besitzen bei dieser Tumorart nur eine geringe Wirksamkeit. Die Weichteilsarkom-Patienten werden zunächst mit Anthrazyklinen und Ifosfamid behandelt. Bei unzureichender Wirkung oder bei Metastasen gibt es bisher keine etablierte Therapie.

Trabectedin kann hier eine neue Therapiemöglichkeit darstellen. Ein Grund hierfür ist im multimodalen Wirkmechanismus der Verbindung zu sehen: Trabectedin bindet kovalent an die N2-Position des Guanins in der kleinen Furche ("minor groove") der DNA und beugt dadurch die Doppelhelix in Richtung der großen Furche (major groove"). Die Substanz greift Krebszellen gezielt an, induziert eine Apoptose und hemmt die transkriptionelle Aktivierung induzierbarer Gene. Darüber hinaus beeinträchtigt Trabectedin den Aufbau des mikrotubulären Apparates, es verlangsamt die Weiterentwicklung von Tumorzellen in der Synthese-Phase des Zellzyklus und arretiert in der späten G2-Phase die DNA-Verdopplung. Als Folge sterben die Tumorzellen ab.

Es kommt zu keinem Haarausfall

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Therapie mit dem marinen Wirkstoff waren Veränderungen des Blutbildes und reversible Leberschäden. Ein reversibler Anstieg der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen bei etwa 40% der Patienten sei nach Firmenangaben gut beherrschbar, wenn die Leber vor Therapiebeginn gesund ist und bei Bedarf die Dosis reduziert wird.

Weitere Nebenwirkungen sind Nausea, Asthenie und Anämie. Dagegen kommt es während der Behandlung mit Trabectedin – im Gegensatz zu Anthracyclinen und Alkylanzien – nicht zu einer Alopezie. Trabectedin wird derzeit auch in Phase-II-Studien bei der Behandlung von Patientinnen mit Mamma-, Endometrium-, Ovarial- und Lungenkarzinom geprüft. ck