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- DAZ 36/2003
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Arzneimittel und Therapie
Weichteilsarkom: Eine neue Therapieoption aus dem Meer
Das Tetrahydroisochinolinalkaloid Trabectedin zeigte in verschiedenen Tumorzell-Linien eine antitumorale Aktivität, so bei soliden Tumoren aber auch bei therapierefraktären Weichteilsarkomen: Trabectedin (bisher ET-743, vorgesehener Handelsname Yondelis®) wurde in mehreren Phase-II-Studien bei teils stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom erfolgreich eingesetzt.
Die Patienten erhielten alle drei Wochen eine jeweils 24-stündige Infusionstherapie mit 1,5 mg/m². 51% profitierten von einer Therapie mit Trabectedin. Die Gesamtüberlebensrate nach einem Jahr betrug 47%, nach zwei Jahren 29%. Trabectedin scheint die derzeit aktivste Substanz in der Second-line-Therapie von Patienten mit Weichteilsarkomen zu sein.
Multimodaler Wirkmechanismus
Weichteilsarkome sind seltene Tumore, die 5-Jahres-Überlebenszeit liegt unter 50%, die mediane Überlebenszeit bei metastasierendem Verlauf unter einem Jahr. Die meisten Zytostatika besitzen bei dieser Tumorart nur eine geringe Wirksamkeit. Die Weichteilsarkom-Patienten werden zunächst mit Anthrazyklinen und Ifosfamid behandelt. Bei unzureichender Wirkung oder bei Metastasen gibt es bisher keine etablierte Therapie.
Trabectedin kann hier eine neue Therapiemöglichkeit darstellen. Ein Grund hierfür ist im multimodalen Wirkmechanismus der Verbindung zu sehen: Trabectedin bindet kovalent an die N2-Position des Guanins in der kleinen Furche ("minor groove") der DNA und beugt dadurch die Doppelhelix in Richtung der großen Furche (major groove"). Die Substanz greift Krebszellen gezielt an, induziert eine Apoptose und hemmt die transkriptionelle Aktivierung induzierbarer Gene. Darüber hinaus beeinträchtigt Trabectedin den Aufbau des mikrotubulären Apparates, es verlangsamt die Weiterentwicklung von Tumorzellen in der Synthese-Phase des Zellzyklus und arretiert in der späten G2-Phase die DNA-Verdopplung. Als Folge sterben die Tumorzellen ab.
Es kommt zu keinem Haarausfall
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Therapie mit dem marinen Wirkstoff waren Veränderungen des Blutbildes und reversible Leberschäden. Ein reversibler Anstieg der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen bei etwa 40% der Patienten sei nach Firmenangaben gut beherrschbar, wenn die Leber vor Therapiebeginn gesund ist und bei Bedarf die Dosis reduziert wird.
Weitere Nebenwirkungen sind Nausea, Asthenie und Anämie. Dagegen kommt es während der Behandlung mit Trabectedin – im Gegensatz zu Anthracyclinen und Alkylanzien – nicht zu einer Alopezie. Trabectedin wird derzeit auch in Phase-II-Studien bei der Behandlung von Patientinnen mit Mamma-, Endometrium-, Ovarial- und Lungenkarzinom geprüft. ck
Trabectedin (vorgesehener Handelsname Yondelis) ist ein antitumoraler Wirkstoff, der aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata isoliert wurde. Dem Zytostatikum wurde 2001 von der Europäischen Zulassungsbehörde EMEA der Orphan-drug Status für die Indikation des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms zuerkannt, die endgültige Zulassungsentscheidung der EMEA wird in Kürze erwartet, wie das spanische Unternehmen PharmaMar mitteilte.
Marine Wirkstoffe als Zytostatika
Das biopharmazeutische Unternehmen PharmaMar hat sich darauf spezialisiert, Wirkstoffe marinen Ursprungs zu untersuchen und sie zu innovativen Zytostatika weiterzuentwickeln. Neben Trabectedin sind derzeit zwei weitere Substanzen in der klinischen Prüfung:
- Kahalalide F ist ein Depsipeptid, das sich in der späten klinischen Prüfung befindet. Es wurde aus der Meerschnecke Elysia rufescens gewonnen. Dieser Anti-Tumor-Wirkstoff hat Phase-I-Studien bei fortgeschrittenen soliden Tumoren wie Lungen-, Ovarial- und Kolonkarzinom erfolgreich beendet. Derzeit wird Kahalalide F in Phase-II-Studien bei der Indikation Leberkarzinom geprüft. Kahalalide F verändert die Funktion der lysomalen Membran einer Zelle und induziert nach Studienergebnissen den Zelltod in vivo und hat in vitro eine selektive Wirkung auf Tumorzellen.
- APL (Aplidin™) ist ein Cyclodepsi-Peptid und stammt aus dem Manteltierchen Aplidium albicans. APL befindet sich aktuell in der klinischen Phase II und wird gegen solide Tumore, Lymphome und Leukämie geprüft. Die Substanz induziert eine rasche und andauernde Aktivierung der Apoptose in Verbindung mit einer Blockade der Zellteilung in der frühen Phase des Zellzyklus von Tumorzellen. Insbesondere in Kombination mit konventionellen Chemotherapien zeigte sich APL als wirksam.
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