T. WegenerPhytopharmaka zur Anxiolyse – Baldri

In allen hochindustrialisierten Ländern haben die Anforderungen an die psychische Belastbarkeit der Menschen erheblich zugenommen. Zu den Störungen, die sich aus den nicht oder nur ungenügend bewältigten Anforderungen ergeben können, zählen gesteigerte Nervosität, Unruhe-, Angst- und Spannungszustände sowie Schlafstörungen. Die entsprechenden psychischen und somatischen Symptome (siehe Kasten) sind recht vielfältig.

Nach aktuellen Untersuchungen an mehr als 20 000 Patienten [37] leiden 10% der Hausarztpatienten an psychischen Erkrankungen, wobei Depressionen und generalisierte Angststörungen in etwa gleich häufig beobachtet werden [6]. Nach einer anderen Quelle sollen rund 30% der Patienten des Hausarztes zu der Gruppe der "Angstkranken" zählen [21]. In Abhängigkeit vom Alter und dem gewählten diagnostischen Klassifikationssystem zählen Angststörungen mit einer Lebenszeitprävalenz zwischen etwa 9 und 25% zu den häufigsten psychischen Störungen [22]. Folgerichtig hat die Bereitstellung gut wirksamer und zugleich verträglicher therapeutischer Maßnahmen eine große medizinische und auch ökonomische Bedeutung. Leichte Angststörungen, die nicht zwingend eines Arztbesuches bedürfen, bieten einen guten Ansatz für ein Beratungsgespräch in der Apotheke.

"Ideale" Psychopharmaka gibt es nicht

Es ist daher keine Überraschung, dass Arzneimittel aus der Gruppe der Psychopharmaka und Sedativa und Hypnotika regelmäßig zu den Spitzenreitern in Verordnungen und in der Selbstmedikation gehören. Insbesondere die Benzodiazepine, die schnell und zuverlässig wirken, indem sie an eine spezifische Bindungsstelle des GABA-A-Rezeptors binden, stellen hier eine bedeutsame Stoffgruppe – gleichermaßen in Therapie und Umsatz – dar [10, 33].

Ein Nachteil der Psychopharmaka sind allerdings deren Nebenwirkungen. Diese konnten mittlerweile zwar einigermaßen durch die Entwicklungen hochspezifisch wirkender Substanzen vermindert werden. Im eigentlichen Sinne "ideale" Psychopharmaka, also solche mit hochspezifischer und zuverlässiger Wirksamkeit bei gleichzeitig ausgezeichneter Verträglichkeit, gibt es aber nicht. Treffend hatten Engfer und Horowski [10] dies einmal formuliert: "Leider ist die Realität im Gehirn komplizierter als wir dies gerne hätten."

An erster Stelle einer Therapie sollten Maßnahmen stehen, die sich auf eine Änderung der Lebensumstände beziehen. Erst an zweiter Stelle sind Arzneimittel indiziert. Ein einfühlsames Gespräch kann bereits sehr erfolgreich sein. Es brachte bei Schlafstörungen beachtenswerte Responder-Raten bis zu 80% [32, 23]. Allerdings: welcher Arzt kann die hierfür erforderliche Zeit noch aufbringen, wenn, wie in der Fachpresse [6] zu lesen war, Hausärzte durchschnittlich 64 Patienten am Tag sehen (bei einem angenommenen 10-Stunden-Tag entspricht dies nicht einmal 10 Minuten pro Patient)?

Alternativen für Synthetika

Auf keinen Fall soll die zuverlässige Wirkung chemisch definierter Arzneistoffe bei diesen Indikationen in Frage gestellt werden. In der Akutmedizin, bei ausgeprägter und schwerer Symptomatik und bei Patienten, denen eine Umstellung der Lebensumstände nicht gelingen will, sind sie nicht ersetzbar. Allerdings suchen viele Patienten nach medikamentösen Alternativen zur Therapie ihrer Unruhe- und Angstzustände und ihrer Schlafstörungen. Eine risikoarme Alternative stellen – sofern therapeutisch geeignet und ausreichend hoch dosiert – pflanzliche Zubereitungen dar (Tab. 1). Insbesondere, da Nebenwirkungen bisher kaum berichtet wurden.

Der Fall Kava-Kava

Für eine Therapie von Angst- und Unruhezuständen wurden bisher – mit Erfolg – Kava-Kava-Zubereitungen eingesetzt. In Fachkreisen heftig umstritten ist die letztjährige Entscheidung der Zulassungsbehörde, den weiteren Vertrieb aller Kava-Kava-Produkte zu untersagen. Ein Zusammenhang zwischen der Anwendung von Kava-Kava-Zubereitungen und dem Auftreten von lebertoxischen Reaktionen ist umstritten. In den berichteten Fällen lag fast immer eine entsprechende Disposition des Patienten, insbesondere durch Alkoholvorschädigungen und durch die gleichzeitige oder vorherige Anwendung bekanntermaßen lebertoxischer Arzneistoffe vor [siehe z. B. 19, 29, 30].

Wenn nun Kava-Kava für die Therapie von Angstzuständen nicht mehr zur Verfügung steht, stellt sich die Frage nach den Alternativen. Sofern nicht-medikamentöse Verfahren nicht ausreichen oder nicht befolgt werden (können), stehen heute nur noch Tranquilizer, wie z. B. Diazepam, zur Verfügung. Und da besteht ein vorhersehbares Risiko für das Eintreten von Leberschäden, das gegenüber dem von Kava-Kava beträchtlich höher ist: bei Ox- und Bromazepam ca. 1 Fall pro 1 Million Tagesdosen, bei Diazepam 1 Fall pro 500000 Tagesdosen [30]. (Bei Kava-Kava-Produkten betrug die Rate ca. 1:10 Millionen [30]!)

Sedativa gegen Angststörungen

Abgesehen von Kava-Kava, wurde auch bei der therapeutischen Anwendung anderer pflanzlicher Sedativa (Tab. 1) wiederholt über eine Besserung vieler charakteristischer Begleitsymptome von Angstzuständen, zum Teil auch über eine Besserung des Symptoms Angst berichtet. Das gilt insbesondere für Baldrian-haltige Zubereitungen, die seit langem für die Therapie von (nervösen) Unruhezuständen zur Verfügung stehen.

Auch in einer kürzlich durchgeführten Anwendungsbeobachtung mit einer fixen Kombination aus Baldrian und Hopfen bei Schlafstörungen und Unruhezuständen zeigten sich deutliche Wirkungen auf ein bestehendes Angstgefühl und dessen typische Begleitsymptomatik. Im Folgenden werden die Ergebnisse dieser Studie vorgestellt.

Baldrian-Hopfen-Studie

Ziel der Anwendungsbeobachtung war die Beurteilung der Wirkung auf typische schlafbezogene und psychovegetative Symptome bzw. Beschwerden sowie die Beurteilung der Verträglichkeit.

Patienten und Methoden

Als Kriterien zur Aufnahme in die multizentrische Anwendungsbeobachtung galten die für die Studienmedikation Selon® zugelassenen Indikationen: nervös bedingte Einschlafstörungen und Unruhezustände. Als arzneiliche Wirkstoffe enthält Selon® in 1 Dragee 225 mg Trockenextrakt aus Baldrianwurzel (Valerianae radix) 6–7 : 1, Auszugsmittel Ethanol 70% (V/V) und 30 mg Trockenextrakt aus Hopfenzapfen (Lupuli flos) 11–14 : 1, Auszugsmittel Ethanol 96% (V/V). Dies entspricht ca. 1500 mg Baldrianwurzel bzw. ca. 400 mg Hopfenzapfen als Droge pro Dragee. Empfohlen wird eine Dosierung von 3-mal 1 Dragee bei Unruhezuständen und von 1 oder 2 Dragees vor dem Zubettgehen bei nervös bedingten Einschlafstörungen.

Insgesamt wurde die Therapie für 484 Patienten in 39 Zentren dokumentiert. Etwa 25% der Patienten waren unter 40 Jahre, 50% zwischen 40 bis 59 und 24% über 60 Jahre alt. Unter den Aufnahmediagnosen (Mehrfachnennungen waren möglich) dominierte erwartungsgemäß die Indikation Schlafstörungen bei insgesamt 80% der Patienten (65,1% Einschlafstörungen und/oder 55,4% Durchschlafstörungen). Angstzustände wurden insgesamt für 175 Patienten, dies entspricht 36,2% der gesamten Studienpopulation, dokumentiert. Zu den weiteren demographischen Daten siehe Tabelle 3.

Zur Erfassung der Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde ein Beobachtungsbogen erstellt, der zu Beginn der Therapie und abschließend ausgefüllt werden sollte. Initial wurden die anonymisierten demographischen und anamnestischen Daten, die Aufnahmeindikation (kategorisiert in Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen, Unruhezustände, Angstzustände und vegetative Dysregulation bzw. Dystonie) erfasst (Tab. 2).

Die Beschwerden wurden getrennt für die psychovegetativen und schlafassoziierten Symptome hinsichtlich ihrer Ausprägung bzw. das Vorhandensein typischer Symptome (Scorebewertung jedes einzelnen Symptoms von "0" = nein/nicht vorhanden bis zu 4 = sehr stark) erfasst (Tab. 2): Bei der abschließenden Untersuchung wurden erneut die Symptomausprägungen bewertet; weiterhin erfolgte eine Abfrage nach dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen sowie eine Bewertung der Therapie bzw. Wirksamkeit im Vergleich zu vorher angewandten Schlaf- oder Beruhigungsmitteln und im Vergleich zum medikamentös nicht beeinflussten Schlaf.

Unter Berücksichtigung der methodischen Besonderheiten einer Anwendungsbeobachtung erfolgte für die Auswertung eine deskriptive Beschreibung aller erfassten und dokumentierten Parameter. Die Anwendungsbeobachtung wurde unter Beachtung der Bekanntmachung des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinalprodukte [2] und den Empfehlungen von Fachgesellschaften [16, 18, 35] geplant und durchgeführt und vor Beginn gemäß AMG § 67 Abs. 6 der KV und dem BfArM angezeigt.

Ergebnisse Dosierung, Anwendungsdauer, Wirkungseintritt

Die mittlere Therapiedauer betrug 22,3 Tage, wobei 25% der Patienten die Medikation über bis zu 14 Tagen und 56% bis zu 28 Tagen eingenommen hatten. Im Mittel wurden tagsüber 2,6 Dragees und abends 1,6 Dragees eingenommen; die mittlere Gesamtdosis betrug 3,3 Dragees pro Tag. Der Eintritt einer spürbaren Wirkung wurde im (arithmetischen) Mittel nach 6,3 Tagen, im Median nach 5 Tagen berichtet.

Wirksamkeit bei Angstgefühl

Initial gaben 312 Patienten ein Angstgefühl an. Der Schweregrad wurde im Mittel mit 2,27 angegeben, was bei einem Score von 0 bis 4 einer mittleren Intensität entspricht. Am Ende der Therapie hatte sich der mittlere Scorewert für dieses Symptom auf 0,99 (1 = "gering") vermindert, entsprechend einer Rückbildung um 56,2% (Abb. 1). Auch für die relevanten Begleitsymptome bei Angststörungen ergaben sich Rückbildungen um mehr als 50%: bei Schwitzen um 50,2% (initial 1,91), bei Herzklopfen um 57% (initial 1,92), bei Spannungsgefühl um 54,6% (initial 2,19) und bei der Nervosität um 54% (initial 2,13).

Wirksamkeit bei Schlafstörungen

Die Verbesserung der Ausgangssymptomatik wurde besonders deutlich in den Einzelscores "Einschlafen gestört", "Ausprägung der Schlafstörungen" und "Wiedereinschlafen gestört" mit Rückbildungen um 60,6%, 59,1% bzw. 58,2% (Abb. 2). Insgesamt zeigte sich eine Verbesserung des Allgemeinbefindens und der Leistungsfähigkeit um nahezu 60%.

Verträglichkeit

Im gesamten Verlauf der Anwendungsbeobachtung wurden keinerlei unerwünschte Ereignisse berichtet. Die Therapie wurde als "sehr gut" oder "gut" verträglich von 97,9% der Patienten bewertet.

Allgemeine Bewertung

Die abschließende Gesamtbeurteilung des therapeutischen Effektes wurde im Mittel mit einem Score von 2,04 als "gut" bewertet. Insgesamt 82% der Patienten bewerteten die Effektivität der Medikation als "ausgezeichnet" (24,6%) oder "gut" (57,2%). Am Ende der Beobachtungsphase gaben 65,1% der Patienten an, dass sie die Therapie weiterführen wollten.

Anxiolytische Eigenschaften des Präparates

Die vorgestellte Anwendungsbeobachtung mit dem Kombinationspräparat aus Baldrianwurzel und Hopfenzapfen war primär darauf ausgerichtet, die therapeutische Wirksamkeit im Symptomenkomplex der Schlafstörungen zu erfassen. Angstgefühl und die damit einhergehenden psychovegetativen Symptome wurden lediglich als typische Begleitsymptomatik mit erfasst. (Es wurde lediglich die Aufnahmeindikation "Angstzustände" dokumentiert, jedoch keine detaillierte diagnostische Abklärung durchgeführt.)

Wie die Ergebnisse nun zeigen, verfügt die untersuchte fixe Kombination offenbar auch über angstlösende Eigenschaften und über günstige bzw. positive Wirkungen auf die psychovegetative Begleitsymptomatik solcher Angstzustände. Um diese Effekte zu erklären, sind die Erkenntnisse aus der präklinischen und klinischen Forschung zu Baldrian und Hopfen zu betrachten.

In publizierten klinischen Untersuchungen zu Baldrian als Mono- und als Kombinationsarzneimittel wurde wiederholt über angstlösende Effekte berichtet [9, 27, 28, 36]:

• Schellenberg et al. [28] berichteten bei Patienten mit vegetativer Labilität über eine Normalisierung der Indexwerte in der Self-Rating Anxiety Scale (eine validierte Selbstbeurteilungsskala zur Erfassung klinisch relevanter Angstsymptome).
• Im Vergleich von Baldrian gegen Oxazepam bei Patienten mit Insomnien zeigten sich nach vierwöchiger Therapiedauer in beiden Gruppen vergleichbare Behandlungseffekte hinsichtlich der somatischen und der psychischen Angstsymptomatik bzw. dem Gesamt-HAMA-Score (die Hamilton-Angst-Skala HAMA ist eine Fremdbeurteilungsskala zur Erfassung von Angstzuständen) [9].

Tierexperimentelle Daten

Diese klinischen Beobachtungen werden durch tierexperimentelle Daten gestützt: Für Baldrian-Extrakte bzw. einzelne Inhaltsstoffe ist bereits seit längerer Zeit aus Untersuchungen zum Wirkmechanismus bekannt, dass Interaktionen mit den inhibitorischen Transmittersystemen – wie auch für Kava-Kava [8] – im Gehirn wahrscheinlich sind. Mittels Untersuchungen mit Radioliganden wurden Wirkungen gefunden, die auch für die synthetischen Hypnotika, insbesondere die Benzodiazepine, charakteristisch sind. Deren Wirkung wird über eine Kopplung an die GABA-Rezeptoren (hochspezifische Inhibition des Transmitters γ-Aminobuttersäure, GABA) vermittelt [3, 4, 11, 31, 34].

Wiederholt wurde gezeigt, dass auch Baldrian-Extrakte eine Affinität an die GABA-Rezeptoren aufweisen [3, 14]. So verursachten sie am Rattenhirn Wechselwirkungen mit dem GABA-A- und dem GABAB-Rezeptor-Chloridkanal-Komplex, quantifiziert anhand der Verdrängung von Muscimol (GABA-A) und der verstärkten Bindung von Baclofen (GABA-B) [20].

Andere Experimente zeigten eine erhöhte GABA-Konzentration im synaptischen Spalt nach Inkubation mit einem Baldrian-Extrakt [25, 24, 26]. Dieser Konzentrationsanstieg beruhte gleichermaßen auf einer Erhöhung der synaptosomalen Freisetzung und einer gleichzeitigen Hemmung des Re-Uptakes. Neben den Wirkungen an den GABA-Rezeptoren wurden im Übrigen auch Wirkungen (hier insbesondere durch wässrig-alkoholische Extrakte) am Adenosin-A₁-Rezeptor sowie am Serotonin-5-HAT_1A-Rezeptor berichtet, was eine Sedation erklären würde [1, 13].

In vivo wurde Baldrian bisher primär auf zentral dämpfende, sedierende und antikonvulsive Wirkungen geprüft. Lediglich in einer tierexperimentellen Arbeit wurden im "Elevated plus maze"-Test an Ratten gezielt anxiolytische Effekte eines Baldrian-Extraktes erfasst [12]. Nach 5-tägiger oraler Applikation waren die dort gefundenen Effekte des Baldrian-Extraktes denen von einmalig appliziertem Ipsaspiron, einem partiellen 5-HAT_1A-Agonisten, vergleichbar.

Hopfen ist diesbezüglich wenig untersucht worden. In einer Arbeit wurde über eine Interaktion eines nicht spezifizierten Hopfen-Extraktes mit dem Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex berichtet [3]. Da auch Flavonoide (Nielsen et al., 1988; zit. nach [5]) an die GABA-Rezeptoren binden, könnte dies eine Erklärung für die zentralen Wirkungen von Hopfen darstellen. In vivo wurde bisher nach Applikation von Hopfenextrakt eine Reduktion der spontanen lokomotorischen Aktivität, eine Verringerung des Haltevermögens am Drehstab sowie eine Verlängerung der Schlafzeit nach Pentobarbital registriert [17].

Unter Berücksichtigung der oben dargestellten Daten aus der klinischen und tierexperimentellen Forschung ist die Annahme einer anxiolytischen Wirkeigenschaft des Baldrians in Kombination mit Hopfen naheliegend. Die Ergebnisse der berichteten Anwendungsbeobachtung mit der fixen Kombination beider Drogen können eine angstlösende Gesamtwirkung bestätigen.

Bisher wurde die angstlösende Wirkung von Baldrian-haltigen Zubereitungen nur begleitend in Studien zum Nachweis der schlafinduzierenden bzw. sedativen Wirkungen erfasst. Es wäre daher sicherlich sehr aufschlussreich, die bisherigen Befunde zur Anxiolyse weiter aufzuklären. Auf Basis der vorliegenden Datenlage wären solche Studien vielversprechend.

Baldrian-Hopfen-Kombination jetzt schon empfehlen

Bereits jetzt erlauben es die vorliegenden Daten, bei den typischen Begleitsymptomen von Angststörungen die fixe Kombination von Baldrian mit Hopfen zu empfehlen. Dies selbstverständlich nur, wenn keine ausgeprägte bzw. schwere Symptomatik besteht, die einer ärztlichen Diagnose und gegebenenfalls des Einsatzes stark wirksamer Synthetika bedarf.