P. Jungmayr, T. Müller-BohnEin Wochenende rund um d

Bei der Kongresseröffnung betonte Klaus Meier, Hamburg-Harburg, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Onkologische Pharmazie (DGOP), den großen Bedarf an Fortbildung und Spezialisierung in diesem besonderen pharmazeutischen Betätigungsfeld (siehe auch DAZ 5, Seite 30 f.). Als Ergebnis der Spezialisierungsbemühungen bestanden im Vorfeld des diesjährigen NZW in Hamburg die ersten Apotheker ihre Prüfungen als onkologische Pharmazeuten.

Die Initiatoren des NZW möchten diesen Gedanken langfristig auf die Berufsgruppe der PTA übertragen. Den ersten Schritt in diese Richtung bildete der PTA-Workshop bei der diesjährigen Veranstaltung. Darüber hinaus bot der NZW ein umfassendes Programm über therapeutische Aspekte der Onkologie, technische Fragen zur Zytostatikaherstellung und organisatorische und wirtschaftliche Hintergründe der Patientenversorgung.

Ohne Stabilität ist alles nichts

Aus der Sicht von Prof. Graham Sewell, Bath, Großbritannien, kann die Bedeutung der Stabilität von Arzneimitteln nicht hoch genug eingeschätzt werden. Denn alle therapeutischen Mühen werden wertlos, wenn die Arzneistoffe zerfallen, bevor sie die Patienten erreichen. Die Stabilität ist entscheidend für Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie und bildet eine Vorbedingung für den ambulanten Zytostatikaeinsatz. Stabile Zubereitungen reduzieren die nötigen Eingriffe in laufende Therapien und den Umfang des Arzneimittelmülls.

Die Stabilität sollte zudem als Einflussfaktor in klinischen Studien berücksichtigt werden. Viele nicht erfolgreiche Studien enthalten nur wenige Stabilitätsdaten. Möglicherweise beruhen Misserfolge auf unzureichender Stabilität der Arzneistoffe. Daher würden mehr Daten zur chemischen, physikalischen und mikrobiellen Stabilität benötigt. Insbesondere die Identität und die möglichen toxischen Eigenschaften der Abbauprodukte sollten bekannt sein. Doch leider würden viele Hersteller solche Informationen nur unzureichend veröffentlichen. Untersuchungen zur Stabilität von Arzneistoffen werden üblicherweise parallel bei verschiedenen Temperaturen, beispielsweise 8, 25 und 37 °C, ausgeführt. Als Modelltemperatur für die Anwendung am Körper, z. B. in Pumpen, seien geringere Temperaturen als 37 °C wegen der Bettwärme unangemessen.

Viel aussagekräftiger und praxisnäher als solche parallelen Studien seien Untersuchungen mit Temperatursequenzen, die den tatsächlichen Verlauf einer Behandlung simulieren. Dabei wird die Probe meist erst über einige Tage oder Wochen bei Kühlschranktemperatur gelagert. Dann folgt eine Transportphase bei Raumtemperatur über Stunden und eine Anwendungsphase bei Körpertemperatur. Bei ambulanter Anwendung sind noch höhere Anforderungen zu stellen.

Die Stabilität in den letzten Phasen kann davon abhängen, wie lange die vorherige Lagerung im Kühlschrank gedauert hat. Jeder Zerfall in der ersten Lagerungsphase kann das spätere Verhalten beeinflussen, z. B. durch einen geänderten pH-Wert oder über den Beginn eines Verfalls mit einer Kinetik höherer Ordnung. Neben dem Arzneistoff selbst ist seine Kompatibilität mit dem Primärbehältnis zu beachten.

Da jedes Behältnis getrennt zu beurteilen ist, müssten alle Stabilitätsuntersuchungen jeweils mit allen Behältnissen ausgeführt werden. Um diese ungeheure Probenzahl zu reduzieren, schlug Sewell eine Charakterisierung der Behältnisse vor. Dies ermöglicht, die Verpackungseigenschaften mit wenigen Messpunkten anhand von wirkstofffreien Modelllösungen zu beschreiben. Nur die Adsorption des Wirkstoffes an die Gefäßwand ist dann noch gesondert zu prüfen. Das Verfahren wird mittlerweile von den britischen Aufsichtsbehörden akzeptiert. tmb

Ernähren für das Weiterleben

Für Dr. Rüdiger Kilian, Heilbronn, ist die Ernährung von Tumorpatienten ein wesentlicher Aspekt der Prognose. Denn 40% der Krebspatienten sterben aufgrund unzureichender Nahrungsaufnahme; 70% leiden in der terminalen Phase an Kachexie und können dadurch oft auch keine Chemotherapie mehr verkraften. Als Problemlösung bietet sich die standardisierte parenterale Ernährung an.

Dabei sollten üblicherweise 2,8 bis 3,5 mg/kg/min Glucose, 0,8 bis 1,5 g/kg/Tag Proteine und 1,0 bis 1,5 g/kg/Tag Lipide zugeführt werden. Für eine praktikable Herstellung eignet sich eine Elektrolyt-Vormischung, die den Nährstofflösungen zugemischt wird. Dies ist wesentlich schneller und einfacher, als alle Elektrolyte einzeln zuzusetzen. Nur die Spurenelemente und Vitamine könnten erst am Applikationstag zugesetzt werden. tmb

Bisphosphonate – ein neuer Pfeiler der Krebstherapie

Prof. Robert Ignoffo, San Francisco, USA, betonte die große Bedeutung von Knochenmetastasen, die bei etwa der Hälfte der Krebspatienten, insbesondere bei den häufigen Tumorentitäten, auftreten. Dabei können die malignen Zellen selbst Wachstumsfaktoren bilden, die zu Metastasen führen, sodass ein sich selbst verstärkender Kreislauf entsteht.

Neben der traditionellen Krebstherapie bildet daher die ergänzende Therapie von Knochenmetastasen einen weiteren wichtigen Pfeiler der Krebsbehandlung. Hierfür kommen zunehmend Bisphosphonate zum Einsatz. In den USA gelte Pamidronat als Standardtherapie. Zoledronsäure wurde dort im Februar 2002 zur Anwendung beim Prostatakarzinom zugelassen. Aufgrund positiver Ergebnisse aus kleinen Studien würden Bisphosphonate seit 2002 auch zur Prävention von Metastasen eingesetzt, u. a. bei Brustkrebs.

Die Bisphosphonate seien relativ gut verträglich und gelten als sicher. Als unerwünschte Wirkungen kommen Fieber, Myalgien, Arthralgien, Anämie, gastrointestinale Beschwerden und insbesondere bei höheren Dosierungen Nierenversagen vor. Innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung sollte für eine gute Hydratation gesorgt werden. Ob Zoledronsäure gegenüber Pamidronat überlegen ist, soll in einer laufenden Studie geklärt werden. Bei Asthmatikern, die empfindlich auf Acetylsalicylsäure reagieren, sollte Zoledronsäure nach Auffassung von Ignoffo vermieden werden. tmb

Onkologische Pharmazie als internationaler Trend

Zum Abschluss des englischsprachigen NZW Europe wurde deutlich, dass die onkologische Pharmazie mittlerweile weltweit als wichtiges Aufgabengebiet angesehen wird. So berichtete Saad Othman, Penang, Malaysia, über die Entwicklung des Faches in dem südostasiatischen Land. Nachdem dort 1990 landesweit nur eine Apotheke einen pharmazeutisch-onkologischen Service anbot, sind inzwischen 15 Krankenhäuser entsprechend ausgerüstet.

Das dortige Gesundheitsministerium hat eine Verordnung erlassen, die die technischen, personellen und organisatorischen Rahmenbedingungen der Zytostatikazubereitung regelt. Darüber hinaus existieren Leitlinien für die pharmazeutisch-onkologischen Tätigkeiten. In Zukunft soll dieser Arbeitsbereich stärker in Aus- und Fortbildung berücksichtigt werden und das pharmazeutische Personal mehr Auslandserfahrung erwerben. tmb

Monitoring – Risiken kalkulierbar machen

Peter van Balen, Amsterdam, gab in einem Hauptvortrag des NZW einen Überblick über den Zytostatikaeinsatz in den Niederlanden aus der Perspektive des Arbeitshygienikers, wobei seine Erfahrungen unmittelbar auf die europäischen Nachbarländer übertragen werden können. Die zentralen Ansatzpunkte für den sicheren Umgang mit Zytostatika sind für ihn die Reinigung von Räumen und Arbeitsplätzen und das Monitoring der Arbeitsabläufe.

In den Niederlanden begann die intensive Debatte über Gefahren durch die Zytostatikaexposition 1994 und wurde 1999 durch eine Studie verstärkt, in der ein schädlicher Effekt auf den Schwangerschaftsverlauf bei exponierten Krankenschwestern aufgezeigt wurde. Aufgrund geringer Fallzahlen waren die meisten Ergebnisse nicht statistisch signifikant, doch wurde der Handlungsbedarf erkannt. Daraufhin wurden im Jahr 2000 Regelungen zum Umgang mit Zytostatika erlassen und weitere Studien begonnen.

Die Arbeit des Risikomanagements und Monitorings bewegt sich zwischen der Exposition und der nachgewiesenen Erkrankung. Denn die Exposition kann nicht unterbunden, die Erkrankung soll aber vermieden werden. Auch der Nachweis biologischer Strukturveränderungen als Krankheitsvorstufen ist als Zielgröße des Monitoring bereits zu spät angesetzt. Ein geeigneteres Maß sei beispielsweise die biologisch wirksame Dosis.

Als maximal akzeptable Gefahr werde bei der Risikoeinschätzung ein Toter unter 10 000 exponierten Personen hingenommen. Als vernachlässigbar gelte ein Toter unter einer Million Exponierten, weil dies gegenüber Alltagsgefahren zurücktritt. Vor diesem Hintergrund seien die Gefahren bei der Zytostatikazubereitung mit zeitgemäßer Sicherheitsausstattung durchaus zu akzeptieren, da sie sich zwischen den genannten Grenzen bewegen dürften.

Sicherheitswerkbänke und persönliche Schutzausrüstung bieten einen beachtlichen Sicherheitspuffer. Ein wesentlicher Einfluss geht von der Lüftung der Produktionsräume aus. Dabei würde der sechsmalige Luftaustausch pro Stunde einen guten Schutz bieten, der durch noch stärkere Luftumwälzung kaum noch gesteigert werden kann. Wesentlich größeren Gefahren als das pharmazeutische Personal ist nach Ansicht van Balens das Pflegepersonal ausgesetzt. So seien enorme Zytostatikamengen aufgrund von Perspiration im Bettzeug von Patienten nachgewiesen worden. Die Bedeutung von Aerosolen werde dagegen zumeist überschätzt, gefährlicher sei der direkte Kontakt mit den Zytostatika bzw. den Patienten und ihren Ausscheidungen.

Das Wissen über kritische Aspekte und geeignete Vorgehensweisen bei der Reinigung von Patienten- und Herstellungsräumen sei noch unzureichend. Es sollten Reinigungsverfahren für verschiedene Oberflächen entwickelt werden. Auch die Monitoringverfahren müssten weiter verbessert werden. Gesucht würden aussagekräftige Marker und Detektionsmethoden. tmb

Schutzhandschuhe verdienen mehr Aufmerksamkeit

Gerhard Carstens, Hannover, mahnte, Literaturempfehlungen zur Schutzausrüstung bei der Zytostatikaherstellung stets nach ihrem Ursprung zu hinterfragen. Dies sei beispielsweise bei der Auswahl geeigneter Schutzhandschuhe zu beachten. Daten zur Permeation könnten nicht problemlos von einzelnen Zytostatika und Handschuhmaterialien auf andere Konstellationen übertragen werden. Die Permeation von Vincristin durch Handschuhe kann sogar davon abhängen, ob das Lösungsmittel Benzylalkohol enthält oder nicht. Demnach sollten nicht nur einzelne Substanzen, sondern einzelne Zubereitungen untersucht werden.

Idealerweise sollten nicht die Handschuhhersteller angeben, für welche Zubereitungen ihre Handschuhe geeignet sind. Stattdessen sollten die Hersteller der Arzneimittel untersuchen und angeben, mit welchen Handschuhen ihr Produkt verarbeitet werden kann. Hierzu habe OncoHexal vor einem Jahr eine Studie begonnen. Carstens forderte die Apotheker auf, auch von anderen Herstellern derartige Daten zu fordern, wobei auf eine sorgfältige Spezifikation der Handschuhe zu achten sei. tmb

Apotheker für eine bessere Tumortherapie

Michael Höckel, Hamburg, betonte die wichtige Rolle, die Apotheker bei einer ambulanten Zytostatikatherapie einnehmen. Er verwies auf den großen Stellenwert der Zytostatikazubereitung in öffentlichen Apotheken in Deutschland. Doch die enge Kooperation von Krankenhaus und ambulanter Versorgung im Sinne des Begriffes seamless care sei bisher nur Wunschdenken. Er beschrieb, wie eine solche Kooperation aussehen sollte und wie Apotheker die Patienten bei einer ambulanten Therapie unterstützen können.

Dafür seien die kommunikativen Fähigkeiten der Apotheker wichtig. Auf den verschiedenen Stationen der Therapie sollten Gespräche mit jeweils festgelegten Themenschwerpunkten geführt werden, um die Patienten optimal zu informieren. Die Ziele der kontinuierlichen pharmazeutischen Betreuung sollten sein, die Lebensqualität zu erhöhen, die Compliance zu sichern, unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu verhindern bzw. zu ermitteln. So würden insbesondere Chroniker von der pharmazeutischen Betreuung profitieren. tmb

Pharmazeutische Betreuung – gut für Patienten und Apotheker

Martina Westfeld, Bonn, berichtete über ein Pilotprojekt zur pharmazeutischen Betreuung von Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom. Dabei sollen Betreuungskonzepte vor, während und nach der Chemotherapie erprobt und mit einem sequenziellen Kontrollgruppendesign auf ihren Erfolg geprüft werden. So sollen die Erfolge der Supportivtherapie und die Lebensqualität insgesamt verbessert werden. Daher werden im Rahmen der Untersuchung Daten zur Lebensqualität, zur Patientenzufriedenheit und zum Ausmaß von Nausea und Emesis ermittelt.

Die bisherigen Ergebnisse zur Patientenzufriedenheit ließen Verbesserungsmöglichkeiten bei den Informationen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen und zu alternativen Therapien erkennen. Aus pharmazeutischer Sicht erschrecke, dass Apotheker bisher als Informationsquellen kaum wahrgenommen würden und zwischen Krankenschwestern und Heilpraktikern rangieren. Es werde bemängelt, dass in der Apotheke Informationen meist nur auf Nachfrage geboten würden.

Im Rahmen einer späteren Auswertung der Daten soll eine pharmakoökonomische Kosten-Nutzwert-Analyse mit einer größeren Patientenzahl folgen. So soll der Wert der pharmazeutischen Betreuung im Hinblick auf eine Honorierung der Apotheken ermittelt werden. Doch dürfte eine pharmazeutische Betreuung in dem hier erprobten Umfang von einer Apotheke zumeist nur für eine bestimmte chronische Erkrankung und nur für wenige Patienten angeboten werden können, da der Zeitaufwand beachtlich ist. tmb

Arzneimittelwirkungen – wie stark und wann?

Weit über die Onkologie hinaus weist die Chronopharmakologie, der sich die Arbeit von Prof. Dr. Dr. Björn Lemmer, Mannheim, widmet. Zeitliche Rhythmen sind in der belebten ebenso wie in der unbelebten Natur weit verbreitet. Zirkadiane "innere Uhren" konnten in Pilzen, Insekten und höheren Tieren als positiv und negativ rückkoppelnde Elemente nachgewiesen werden.

Die zeitlich gesteuerte Organisation des Körpers beeinflusst auch die Wirkungsweise von Arzneistoffen und anderen zugeführten Fremdstoffen und wird im Rahmen der Chronopharmakologie erforscht. Demnach muss nicht nur die richtige Menge der richtigen Substanz an das richtige Zielorgan gelangen, sondern dies muss auch noch zur richtigen Zeit erfolgen, um die optimale gewünschte Wirkung zu erzielen. Obwohl hierzu bereits diverse Untersuchungsergebnisse vorliegen, besteht noch erheblicher Forschungsbedarf. tmb

Hemmkörper-Hämophilie – eine verkannte Gefahr

Über die Hemmkörper-Hämophilie als eine schwerwiegende und vermutlich oft übersehene Komplikation von Tumorerkrankungen berichtete Dr. Jürgen Koscielny, Berlin. Dabei entstehen Autoantikörper gegen endogene Gerinnungsfaktoren, insbesondere gegen Faktor VIII, Faktor IX oder den von-Willebrand-Faktor. Bei mindestens 10% der Betroffenen wird die Antikörperbildung durch maligne Tumoren ausgelöst, in der Hälfte der Fälle bleibt die Ursache unklar. Möglicherweise ähneln die Tumorantigene den Gerinnungsfaktoren.

Die Krankheit wird bei bis zu einer Person unter einer Million Einwohner pro Jahr erkannt, doch dürfte die Dunkelziffer weitaus höher sein. Die Mortalität liegt bei 22%. Die Patienten bluten spontan oder nach geringsten Traumata, sodass schnell Blut verloren geht. Zur Therapie dienen humaner oder porziner Faktor VIII und insbesondere rekombinanter Faktor VIIa, der auch dann zur Blutstillung führt, wenn Faktor VIII durch Hemmkörper blockiert ist. Nach der erfolgreichen Therapie der Blutung müssen die Hemmkörper eliminiert werden. tmb

Innovationen – um welchen Preis?

Innovative Arzneimittel sind zugleich große Hoffnungsträger und eine Herausforderung für die Finanzierung des Gesundheitswesens. Denn Innovationen sind zumeist besonders hochpreisig. Daher ist gerade bei diesen Arzneimitteln ein rationaler Einsatz anhand aussagekräftiger Studien zu fordern. Nach Auffassung von Dr. Albrecht Kretzschmar, Berlin, ließe sich so eine Rationierung dieser Innovationen und die erneute Einführung eines Budgets für Arzneimittel verhindern.

Doch bezweifelte Kretzschmar, dass Innovationen konsequent nach Studienlage und ökonomisch rationalen Maßstäben eingesetzt werden. Sogar Leitlinien würden nicht immer die effektivsten Behandlungen vorsehen, wenn in den zugrunde liegenden großen Studien die wirksamen und dabei kostengünstigen Therapien nicht getestet werden. Außerdem würden bei therapeutisch vergleichbaren Arzneistoffen, wie beispielsweise den 5-HT1-Rezeptorantagonisten vom Typ der Setrone, nicht unbedingt die kostengünstigsten Produkte bevorzugt. Bei dieser Betrachtung ließ Kretzschmar allerdings die Unterschiede zwischen Apothekenverkaufspreisen und tatsächlichen Einkaufspreisen der Krankenhausapotheken unbeachtet. tmb

Paradigmenwechsel: Kontrolle versus Eradikation

Mit einem verbessertem Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge, die zu einer Krebserkrankung führen können, bahnt sich in der Onkologie ein Paradigmenwechsel an. Wie Prof. Dr. Axel-Rainer Hanauske aus Hamburg hervorhob, schlägt sich diese Veränderung sowohl bei der Entwicklung neuer Therapeutika als auch in den Therapiezielen nieder. Das angestrebte Behandlungsziel ist nicht mehr in jedem Fall eine Heilung oder Eradikation des Tumors, sondern das Ermöglichen einer Konstellation, bei der "Krebs und Patient miteinander existieren können" (Krebskontrolle versus Krebseradikation; "unconditional surrender versus coexistence").

Die neuen Therapeutika werden weniger toxisch sein und eine sehr spezifische Wirkung aufweisen, die zellulär (z. B. Hemmung der Signaltransduktion), extrazellulär (Unterbinden der Angiogenese und der Metastasierung) oder membrangebunden (z. B. Interaktion mit membranständigen Rezeptoren) sein kann. Gegenwärtig befinden sich rund 600 Verbindungen in der klinischen Prüfung, zwei Drittel von ihnen gehören bereits zu den "new Targets", ein Drittel gehört zu den klassischen Zytostatika. Um diese potenzielle Wirkstoffe möglichst zügig prüfen und gegebenenfalls einsetzen zu können, ist eine enge Zusammenarbeit zwischen der Grundlagenforschung, der pharmazeutischen Industrie, den Behörden und der klinischen Forschung erforderlich. Ferner müssen Studienendpunkte und Parameter den neuen Zielen angepasst werden.

Neue Wirkstoffe in der Onkologie

Neben den "new Targets", also Wirkstoffen, die gezielt in das pathogenetische Geschehen eingreifen, gibt es auch Weiterentwicklungen der klassischen Zytostatika. Hierzu gehören z. B. die oralen 5-FU-Derivate Tegafur (UFT®) und Capecitabin (Xeloda®) sowie der Antimetabolit Pemetrexed (Alimta®). Dieser zeigt Strukturähnlichkeiten mit Methotrexat und hemmt drei wichtige Schlüsselenzyme, die Thymidylat-Synthase TS, die Dihydrofolat-Reduktase DHFR und die Glycinamid-Ribonucleotid-Formyltransferase GARFT. Durch deren Hemmung werden DNA- und RNA-Synthese beeinträchtigt. Durch die Gabe von Vitamin B₁₂ und Folsäure können unerwünschte Wirkungen – vor allem die Neutropenie – reduziert werden. Pemetrexed wird bei mehreren Tumorentitäten geprüft; am weitesten fortgeschritten sind die Studien zur Therapie des malignen Pleuramesothelioms und des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (in Kombination mit Cisplatin).

Modulatoren der Signaltransduktion

Zu den "new Targets" werden z. B. Modulatoren der Signaltransduktion wie Tyrosinkinase- und Farnesyltransferase-Inhibitoren gezählt. Bei vielen Tumorerkrankungen ist die Signalübertragung entgleist. Der Zellkern erhält von zu vielen membranständigen Rezeptoren ständig die Botschaft zu proliferieren und sich weiter zu teilen. Die Rezeptoren geben die Signale über Enzyme wie z. B. die Tyrosinkinase (TK) weiter. Wird die Tyrosinkinase durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) gehemmt, kann sie die Signale der Wachstumsfaktoren nicht an den Zellkern weitergeben.

Der bekannteste TKI ist Imatinib (Glivec®), der zur Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie zugelassen ist. Die meisten Patienten mit dieser Erkrankung haben eine genetisch bedingte erhöhte Tyrosinkinase-Aktivität, wodurch die Zellteilung angeregt wird. Imatinib blockiert die Tyrosinkinase und unterbricht deren Informationsvermittlung zum Zellkern.

Antisense-Nucleotide

Ein weiteres Beispiel für die "Targeted Therapy" sind Antisense-Nucleotide, die die Synthese pathogener Proteine unterdrücken. Es handelt sich um kurze, einsträngige Nucleinsäuren, die die Informationsübertragung von der m-RNA zu den Ribosomen blockieren. Ein Vertreter ist der Proteinkinase-C-alpha-Inhibitor LY900003 (Affinitac^™). Proteinkinasen C spielen eine Rolle beim ungeregelten, abnormalen Zellwachstum in Tumoren.

Hemmung von MMP und Angiogenese

Der Tumor kennt verschiedene Mechanismen, weit entfernte Metastasen zu bilden. Er kann z. B. mithilfe von Matrixmetalloproteasen (MMP) die Basalmembran von Gefäßzellen verletzen. Mit MMP-Inhibitoren soll dieser Vorgang der Tumorinvasion unterbunden werden. Gegen die Bildung von Gefäßen (Angiogenese) werden die unterschiedlichsten Angiogenese-Inhibitoren entwickelt. Einer von ihnen ist der VEGF-Inhibitor SU-5416 (Semaxanib). pj

EGFR-Hemmung mit Gefitinib

Die Expression von Wachstumsfaktor-Rezeptoren (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) ist bei vielen Tumorentitäten erhöht, z. B. beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC). Durch eine selektive Blockierung dieser Rezeptoren werden die nachgeschalteten Signaltransduktionswege unterbunden und die Zellproliferation gehemmt. Dr. Ulrich Gatzemeier, Großhansdorf, gab einen Überblick zu den Studien mit dem EGFR-Inhibitor Gefitinib.

In den IDEAL-Studien 1 und 2 erhielten vorbehandelte Patienten mit NSCLC das oral verfügbare Gefitinib (Iressa®), was bei 10 bis 18% der Studienteilnehmer zu einem Therapieansprechen sowie zu einer Verbesserung der Symptomatik führte. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö und ein akneähnlicher Hautausschlag.

In zwei weiteren großen Studien (INTACT 1 und 2) wurde Gefitinib in Kombination mit einem klassischen Zytostatikum (Platinderivat, Gemcitabin oder Paclitaxel) untersucht. Dies zeigte allerdings keinen signifikanten Erfolg. Die Ursachen sind noch unbekannt. Möglicherweise bestimmt die Sequenzabfolge von Chemotherapie und der Gabe von Gefitinib den Erfolg der Therapie. pj

Monoklonale Antikörper

Wie Dr. Marc Azemar von der Tumorklinik in Freiburg hervorhob, sind monoklonale Antikörper zu einem Hoffnungsträger in der Onkologie geworden. Ihre Targets sind meist Wachstumsfaktor-Rezeptoren.

Der bekannteste, in der Onkologie eingesetzte, monoklonale Antikörper ist Trastuzumab (Herceptin®). Er richtet sich gegen den Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2, der bei rund 20% der Mammakarzinom-Patienten überexprimiert ist. Trastuzumab wird in der Mono- und in der Kombinationstherapie (z. B. mit Paclitaxel) eingesetzt.

Der monoklonale Antikörper Cetuximab (Erbitux™) richtet sich gegen HER1-Rezeptoren. Er findet Anwendung bei der Therapie des Kolonkarzinoms. Edrocolomab (Panorex®) wurde ebenfalls beim Kolonkarzinom eingesetzt, da auch bei dieser Tumorentität Wachstumsfaktor-Rezeptoren überexprimiert sind. Da die ersten Studien mit Panorex® ernüchternd waren, wurde das Medikament vom Markt genommen. Zwischenzeitlich wird seine Wirksamkeit erneut klinisch geprüft.

Rituximab (Mabthera®) wird erfolgreich beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) eingesetzt. Es bindet an das CD20-Antigen, das sich hauptsächlich auf malignen B-Lymphozyten findet. In Kombination mit einer Chemotherapie wird auch beim älteren NHL-Patienten ein signifikanter Überlebensvorteil erzielt.

Alemtuzumab (MabCampath®) richtet sich gegen CD52, ein Glykoprotein, das von malignen Lymphozyten gebildet wird. Es ist zur Behandlung der therapierefraktären chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie zugelassen. Als Wirkmechanismus wird vermutet, dass es die Leukämiezellen nach Bindung an deren Zelloberfläche lysiert.

Die Grenzen der Antikörpertherapie bestehen darin, dass sie in der Regel keine Tumorzellen abtöten. Daher versucht man, sie mit zytotoxischen Agenzien wie Toxinen, Zytostatika oder Radioisotopen zu kombinieren. Ein Beispiel hierfür ist Gemtizumab (Mylotarg®), bei dem ein Antikörper gegen CD33 mit dem Zytostatikum Calicheamicin gekoppelt ist. Gemtizumab wird bei der akuten myeloischen Leukämie eingesetzt. Eine Verbindung zwischen einem Radioisotop und einem monoklonalen Antikörper gegen CD20 ist Ibritumab tiuxetan (Zevalin®), das beim Non-Hodgkin-Lymphom angewandt wird. pj

Oxaliplatin beim Kolonkarzinom

Bei der Therapie von Darmtumoren war über lange Jahre kaum ein Fortschritt zu verzeichnen. Die klassische Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU) und Folsäure bzw. Calciumfolinat (Leucovorin®) wurde in allen möglichen Dosierungen und zeitlichen Abfolgen eingesetzt; die Verbesserungen waren allenfalls marginal. Erst durch die Einführung zweier neuer Substanzen – Irinotecan (Campto®) und Oxaliplatin (Eloxatin®) – konnte ein Durchbruch erzielt werden. Welche neuen Perspektiven Oxaliplatin bei der Therapie kolorektaler Karzinome eröffnet, fasste Dr. Peter Reichardt vom Universitätsklinikum Charité in Berlin zusammen. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin zeigt sich nur in der Kombinationstherapie mit 5-FU, nicht in der Monotherapie. Hier führt es zu einer mehr als verdoppelten Ansprechrate, zu einer verlängerten progressionsfreien Zeit und zu einem Benefit bei der Überlebenszeit.

In der neuesten Studie (Goldbergstudie), in der das IFL-Schema (Irinotecan/5-FU/Leucovorin) mit dem Folfox-Regime (Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin) verglichen wurde, konnte auch eine statistisch signifikante Überlegenheit bei der Gesamtüberlebenszeit festgestellt werden. Dieses Studienergebnis führte in den USA zu der Zulassung von Oxaliplatin innerhalb einer Rekordzeit von wenigen Wochen und zu der Empfehlung des Folfox-Regimes in der Firstline-Therapie.

Bemerkenswert ist ferner der präoperative Einsatz von Oxaliplatin bei Lebermetastasen. Diese sind primär nicht operabel, können aber durch Oxaliplatin so verkleinert werden, dass sie chirurgisch entfernt werden können. In diesen Fällen zeigten sich sehr günstige Überlebenschancen, und möglicherweise kann sogar eine Heilung erzielt werden.

Neurotoxizität von Oxaliplatin

Eine spezifische Nebenwirkung von Oxaliplatin ist seine Neurotoxizität. Diese äußert sich in akuten sensorischen Symptomen wie Missempfindungen an den Händen, die kurz nach der Infusion auftreten und durch Kältereize verstärkt werden. Ferner können laryngo-pharyngeale Symptome auftreten, die zu einem Gefühl von Luftnot und Schluckstörungen führen. Das Wiederauftreten dieser Symptomatik kann durch eine Verlängerung der Infusionszeit bei den nächsten Zyklen verhindert werden. Ferner sollten kalte Getränke und kalte Atemluft verhindert werden. Eine zusätzliche Wärmezufuhr kann nützlich sein.

Neben der akuten Neurotoxizität beobachtet man eine kumulative, dosislimitierende Neurotoxizität, die nach circa 10 Therapiezyklen auftritt. Sie manifestiert sich in Form von Parästhesien und Dysästhesien der Extremitäten. Als Folge dieser sensorischen Beeinträchtigungen können Schwierigkeiten beim Schreiben und bei taktilen Tätigkeiten auftreten. Diese Symptome sind reversibel und bilden sich nach einem Vierteljahr wieder zurück; eine erneute Gabe von Oxaliplatin ist dann möglich. Zur Therapie der Symptome werden Gabapentin und Carbamazepin eingesetzt. Empfohlen wird auch die Gabe von je 1 Gramm Calcium und Magnesium vor und nach der Gabe von Oxaliplatin. pj

Besonderheiten der Onkologie im Alter

Ein wichtiger und unvermeidbarer Risikofaktor für eine Tumorerkrankung ist das Alter. Wie Prof. Dr. Günther Wiedemann aus Ravensburg darlegte, sind in Deutschland und in den USA zwei Drittel aller Krebspatienten älter als 65 Jahre. Aufgrund der ansteigenden Lebenserwartung in westlichen Ländern ist auch im fortgeschrittenen Alter eine angemessene onkologische Therapie erforderlich, da sie die Lebenszeit verlängern kann. Erkrankt zum Beispiel ein 70-Jähriger an einem kurativ therapierbaren Krebs, so bleiben ihm – statistisch betrachtet – noch 12,3 (Männer) bzw. 15,4 Jahre (Frauen) Lebenszeit. Das bedeutet, dass fortgeschrittenes Alter kein Grund ist, eine Tumorerkrankung nicht oder nur halbherzig zu behandeln.

Allerdings müssen in der geriatrischen Onkologie einige Punkte beachtet werden:

• Ältere Patienten sind oft komorbide und leiden häufig an Herz- oder Nierenerkrankungen, was wiederum den Einsatz mancher Zytostatika problematisch macht.
• Die Toxizität der adjuvanten Chemotherapie steigt mit zunehmendem Alter.
• Die hämatopoetischen Reserven sinken im Alter.
• Ernste Neutropenien treten im Alter gehäufter auf.
• Die hämatologische Toxizität einer Chemotherapie steigt im Alter.
• Dosisreduktionen sind beim älteren Patienten häufig erforderlich.

Modifizierte Therapieprotokolle

Bislang gibt es noch zu wenig Studien mit geriatrischen onkologischen Patienten, und die Erkenntnis, dass auch ältere Patienten von einer Chemotherapie profitieren können, setzt sich nur langsam durch. Erforderlich hierbei sind Studienprotokolle, die die Besonderheiten des geriatrischen onkologischen Patienten berücksichtigen. Ein Beispiel hierfür ist die Modifikation des CHOP-Schemas beim Non-Hodgkin-Lymphom.

Das klassische Schema besteht aus der Gabe von Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP). Diese Zytostatikakombination verursacht beim älteren Patienten u. a. starke Neutropenien, die wiederum eine Hospitalisierung erforderlich machen. Kombiniert man aber CHOP mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab (MabThera®, s. o.) und den hämatopetischen Wachstumsfaktoren Filgastrim (Neupogen®) und Darbepoetin (AraNesp®), kann auch die Überlebenszeit älterer NHL-Patienten verlängert werden. pj