Symposium für Professor Ammon: Regulatorische Mechanismen der Insulinsekretion

Unter Vorsitz von Professor Hasselblatt eröffnete Professor Meissner (Berlin) das Symposium mit dem Vortrag "Die Entwicklung der Elektrophysiologie der Beta-Zellen in den 70er- und 80er-Jahren des vorigen Jahrhunderts". Als einer der Pioniere der Elektrophysiologie der Beta-Zellen rekapitulierte Professor Meissner die wesentlichen Erkenntnisse der damaligen Zeit und machte zugleich deutlich, dass die schon damals aufgeworfenen Fragen nach den Regelmechanismen hinter den Oszillationen des Membranpotenzials selbst heute noch aktuell sind und einer Klärung bedürfen.

Fortgeführt wurden die Veranstaltung mit dem Vortrag von Professor Lenzen (Hannover) über "Glukokinase: Signalerkennung für die Vermittlung der Glukose-induzierten Insulinsekretion". Er lenkte den Blick auf die metabolische Spezialisierung der Beta-Zelle, die über eine insulinunabhängige Glukokinase zur Glukosephosphorylierung und Verarbeitung im millimolaren Bereich verfügt und damit die Eingangspforte der Glukoseerkennung in der Zelle darstellt.

Neben der klassischen biochemischen Enzymcharakterisierung wurden molekularbiologische Methoden vorgestellt, die heute zum Auffinden von aktivierenden und hemmenden Proteinen dienen, die als Bindungspartner wirken können.

Professor Panten (Braunschweig) sprach über "•-Ketoisocapronsäure: Werkzeug zur Untersuchung der nährstoffinduzierten Insulinsekretion". Er spannte den Bogen von seinen frühen Beobachtungen über die Fluoreszenzänderung in intakten Beta-Zellen während der Glukose oder •-Ketoisocapronsäure vermittelten Insulinsekretion, über den K-ATP-Kanal unabhängigen Mechanismus der Insulinsekretion, der neben der Auslösung der Sekretion auf ein weiteres metabolisches Signal zur Steuerung der Sekretion hindeutete, hin zu detaillierten metabolischen Studien mit verschiedenen Capronsäuren, die die Identifizierung der sekretionsauslösenden mitochondriellen Reaktionen erlaubt.

Professor Wahl (Tübingen) sprach über "Mechanismen der peptidergen Regulation der Insulinsekretion". Er machte am Beispiel des Gastrin releasing peptides (GRP) deutlich, dass neben der Regulation der Insulinsekretion über die Nahrungsglukose Neurotransmitter eine wesentliche Rolle an der Feinsteuerung der Sekretion besitzen. Durch eine Zusammenschau von sekretorischen Daten, elektrophysiologischen Messungen, intrazellulären Ca2+ Messungen und molekularbiologischen Methoden beschrieb er den Wirkmechanismus von GRP als Regulator der Ca2+-Empfindlichkeit der Inseln und verdeutlichte, dass die Funktion der Langerhansschen Inseln, z. B. in der Frühphase der Sekretion, außerordentlich feinreguliert ist.

Professor Rustenbeck (Braunschweig) zeigte in seinem Vortrag "Mechanismen der Desensitisierung der Insulinsekretion" aktuelle Forschungsergebnisse über die Anpassungserscheinung von Langerhansschen Inseln auf eine Dauerdepolarisation durch verschiedene Substanzen. Als experimentelle Werkzeuge dienten verschiedene Imidazoline, aber auch therapierelevante Sulfonylharnstoffe, die bei akuter Erstzugabe die Insulinsekretion steigern können, bei Vorbehandlung der Inseln über einen längeren Zeitraum die Sekretion allerdings hemmen. Dieses Phänomen wurde vor allem in Hinblick auf das Sekundärversagen bei einer Sulfonylharnstofftherapie diskutiert.

Professor Ammon selbst referierte über seine Forschungsarbeiten zur metabolischen Feinsteuerung der Insulinsekretion der Beta-Zellen im Vortrag "Redoxstatus der Beta-Zelle bei der Insulinsekretion". Durch die Entwicklung ultrasensitiver Messmethoden, mit der Verschiebungen im Redoxstatus von Beta-Zellen überhaupt erst messbar wurden, konnte er durch spezifische Oxidationsmittel, die diesen Verschiebungen entgegenwirkten, den Zusammenhang zwischen Redoxstatus und Insulinsekretion aufzeigen. Aus diesen Beobachtungen leitete sich in den nachfolgenden Jahren das Konzept einer Modulation der Insulinsekretion über den Redoxzustand ab, das heute allgemeine Zustimmung findet.

Einen aktuellen Aspekt der Beta-Zellforschung, der im Zusammenhang mit der Entwicklung des Typ 1 Diabetes steht, sprach Dr. Tiedge (Hannover) in seinem Vortrag über "Molekulare Aspekte der Beta-Zellfunktion im Autoimmundiabetes – Bedeutung des antioxidativen Abwehrstatus für Zelltod und Zellschutz" an. Er zeigte die spezifischen Schritte der Beta-Zellzerstörung durch Zytokinsignale, hob die Verwundbarkeit speziell der Beta-Zelle durch eine unzureichende Katalase- und Glutathionperoxidaseexpression hervor.

Er verdeutlichte den universellen antiapoptotischen Schutz von Antioxidanzien und zeigte anhand von Transfektionsexperimenten zur verstärkten Expression von antioxidativen Enzymen, wie Beta-Zellen vor der zytokinvermittelte Toxizität geschützt werden können.

Professor Verspohl (Münster) verdeutlichte in seinem Vortrag "Rezeptoren an Langerhans Inseln", die große Fülle an Rezeptoren für Hormone und Neurotransmitter auf der Beta-Zellmembran, die in seiner Gruppe bisher identifiziert wurden. Ausgangspunkt des Vortrags war die Erstbeschreibung der Insulinrezeptors an Beta-Zellen, der Teil eines Short-loop feed back Mechanismus ist und mit dem sich die Insulinsekretion selbst regulieren kann.

Prof. Verspohl hob hervor, dass die Identifizierung eines Rezeptors nicht immer zweifelsfrei mit einer Charakterisierung seiner Funktion einhergeht. So ist auch der Insulinrezeptor, selbst 20 Jahre nach der Erstbeschreibung, immer noch Gegenstand vielfältiger Forschungsarbeiten.

Prof. Schatz (Bochum) sprach über "Die Regulation der Biosynthese und Sekretion von Insulin". Ausgehend von dem stimulierenden Einfluss der Glukose sowohl auf die Sekretion als auch auf die Biosynthese von Insulin, zeigte er, dass innerhalb der Inseln auch eine parakrine Modulation der glukosestimulierten Biosynthese und Sekretion von Insulin stattfindet.

Weitergehende Studien verdeutlichten, dass verschiedene therapierelevante Sulfonylharnstoffe unterschiedlichen Einfluss auf die Insulinbiosynthese haben und damit den Insulingehalt von Beta-Zellen spezifisch verändern können. Ein sehr aktueller Forschungsansatz beschäftigt sich mit der pathophysiologischen Relevanz der Ca2+/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase II (CaMK II), die verstärkt in Beta-Zellen exprimiert wird und mit den Insulingranula assoziiert ist.

m folgenden Vortrag berichtete Dr. Lembert über den aktuellen Forschungsstand bei der "Entwicklung eines bioartifiziellen Pankreas". Die Transplantation immunisolierter Inseln ist ein vielversprechender Ansatz zur Therapie des Typ-1-Diabetes. Allerdings müssen zur Verkapselung der Inseln die Biomaterialien erst hinsichtlich ihrer Diffusionseigenschaften für Glukose und Insulin optimiert werden.

Zur Beurteilung der Diffusionseigenschaften der Materialien, aber auch ihrer Biokompatibilität wurden In-vitro-Sekretionstests vorgestellt sowie Transplantationsexperimente verkapselter Inseln in diabetischen Ratten. Die bisherigen Forschungsergebnisse identifizierten eine Kapillare aus modifizierten Polysulfon, die optimale Diffusionseigenschaften für Glukose und Insulin zeigt und die sich durch eine hervorragende Biokompatibilität im Tierexperiment auszeichnet.

Dr. Hennige referierte zum Thema "Überexpression von Insulin Rezeptor Substrat 2 (IRS2) in Inseln verhindert das Auftreten von Diabetes im Mausmodell". Dieser aktuelle Forschungsbeitrag ist motiviert durch die Identifizierung eines Insulinsekretionsdefekts in der IRS Knockout Maus. Ihre aktuellen Forschungsdaten zeigen, dass die Überexpression von IRS 2 in Beta-Zellen der Maus und in humanen Inseln zu größerer Inselmasse und zur gesteigerten Insulinsekretion führen.

Die transgenen Inseln sind dabei resistent gegenüber einer Diabetesinduktion durch Streptozotocin, und das Einkreuzen von IRS 2 überexprimierenden Mäusen in IRS-Knockout-Mäusen verhindert das Auftreten von Typ-2-Diabetes. Die Transplantation von IRS 2 überexprimierenden Mausinseln in diabetische Mäuse kommt mit nur 20% der normal notwendigen Inselmenge aus.

Anschließend stellte Prof. Ruth den neuen wissenschaftlichen Schwerpunkt in der Pharmakologie und Toxikologie des Pharmazeutischen Instituts dar. Er trug über den Phänotyp der Deletion des Ca2+-aktivierten K+-Kanals in der Maus vor. Er konnte zeigen, dass dieser K+-Kanal von großer Bedeutung für die Regulation des Gefäßtonus ist.

Homozygot gendefiziente Mäuse weisen einen Bluthochdruck auf. Des Weiteren ist dieser K+-Kanal für bestimmte neuronale Funktionen wichtig, z. B. die Koordination von Bewegungsabläufen. Die Deletion des K+-Kanals resultiert in einer Ataxie. Die Befunde lassen es möglich erscheinen, dass dieser Ca2+-aktivierte K+-Kanal ein Suszeptibilitätsgen für das Auftreten von Hypertonie ist.