Biologicals bei rheumatoider Arthritis: Früher Eingriff in die Entzündungskask

Die Behandlung einer rheumatoiden Arthritis soll das Fortschreiten der Erkrankung verhindern. Bei manchen Patienten gelingt dies trotz Einsatz von Basistherapeutika und Biologicals nicht. Die bisherigen Biologicals richten sich gegen einzelne Entzündungs-Zytokine wie TNF-α oder Interleukin-1. Diese bei rheumatoider Arthritis vermehrt vorkommenden Zytokine werden hauptsächlich von Makrophagen produziert. Ein neuer Behandlungsansatz greift früher in der Entzündungskaskade an: bei der Aktivierung der T-Zellen.

Die T-Zellen brauchen zwei Signale

Damit T-Zellen vollständig aktiviert werden, benötigen sie mindestens zwei Signale:

• Das Antigen-spezifische Signal: Ein MHC-Peptid-Komplex auf einer Antigen-präsentierenden Zelle bindet an den T-Zell-Rezeptor.
• Ein ko-stimulatorisches Signal: Ein Ligand auf der Antigen-präsentierenden Zelle bindet an einen ko-stimulatorischen Rezeptor auf der T-Zelle.

Ein wichtiges ko-stimulatorisches Signal erfolgt durch die Interaktion von CD80 oder CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen mit CD28 auf T-Zellen. Zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA4), das Stunden bis Tage nach der T-Zell-Aktivierung exprimiert wird, bindet mit viel höherer Affinität an CD80 und CD86 als CD28.

Eine Blockade des ko-stimulatorischen Signals und damit der T-Zell-Aktivierung versucht man durch ein gentechnisch hergestelltes CTLA4-haltiges Fusionsprotein zu erreichen. Das Protein entsteht durch Fusion der äußeren Domäne von humanem CTLA4 und der konstanten Region der schweren Kette von humanem IgG1 (CTLA4Ig).

Fusionsprotein plus Methotrexat

CTLA4Ig erwies sich in Tiermodellen von Autoimmunkrankheiten und Transplantat-Abstoßungen sowie in einer Pilotstudie an Patienten mit rheumatoider Arthritis als wirksam. Jetzt wurde der Ko-Stimulations-Blocker in einer randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie an Patienten mit rheumatoider Arthritis geprüft, die auf Methotrexat unzureichend angesprochen hatten.

Die Patienten waren zwischen 28 und 65 Jahre alt und erfüllten die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) für eine rheumatoide Arthritis. Alle hatten eine aktive Erkrankung und bekamen während der Studie weiterhin Methotrexat. Andere Basistherapeutika mussten vorher abgesetzt worden sein. Erlaubt waren nicht-steroidale Antirheumatika sowie Glucocorticoide in stabiler, niedriger Dosis (< 10 mg/Tag).

Die Patienten bekamen an den Tagen 1, 15 und 30 und anschließend monatlich insgesamt sechs Monate lang eine 30-minütige intravenöse Infusion mit 2 mg CTLA4Ig pro kg Körpergewicht, 10 mg CTLA4Ig pro kg Körpergewicht oder Plazebo. Primäres Wirksamkeitskriterium war der Prozentsatz der Patienten, die gemäß ACR-Kriterien nach sechs Monaten ein 20%iges Ansprechen auf die Behandlung zeigten (= ACR-20-Response). Eine ACR-20-Response bedeutet eine Abnahme der schmerzhaften und der geschwollenen Gelenke um jeweils mindestens 20% und eine mindestens 20%ige Verbesserung in drei oder mehr der folgenden Kriterien:

• globale Patienteneinschätzung des Krankheitszustands
• Patienteneinschätzung bezüglich Schmerz
• Patienteneinschätzung der körperlichen Funktion
• Globale Arzteinschätzung des Krankheitszustands
• Konzentration des C-reaktiven Proteins

Sekundäre Zielkriterien waren eine entsprechende 50- beziehungsweise 70%ige Verbesserung nach den ACR-Kriterien (ACR-50- und ACR-70-Response). Zusätzlich wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität erfragt und die Bildung spezifischer Antikörper gegen das ganze Fusionsprotein und gegen den CTLA4-Anteil überprüft.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse erfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten. In dieser Analyse galten Patienten, die die Behandlung wegen einer Krankheitsverschlechterung abbrachen, als Non-Responder. In einer zweiten Wirksamkeitsanalyse wurden alle Therapieabbrecher als Non-Responder gerechnet.

339 Patienten nahmen teil, 119 bekamen Plazebo, 105 2 mg des Fusionsproteins pro kg Körpergewicht und 115 10 mg pro kg Körpergewicht. Etwa zwei Drittel (in der 10-mg-Gruppe drei Viertel) der Patienten waren Frauen. Das mittlere Alter lag bei 55 Jahren. Die rheumatoide Arthritis bestand im Durchschnitt bereits 9 bis 10 Jahre.

Mehr Patienten mit 20%iger Besserung

Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab: In der 10-mg-Gruppe hatten nach sechs Monaten signifikant mehr Patienten eine ACR-20-Response als in der Plazebo-Gruppe (60% gegenüber 35%). Die Überlegenheit begann im zweiten Behandlungsmonat und hielt bis zum Behandlungsende an. In der 2-mg-Gruppe war der ACR-20-Anteil nicht signifikant höher als in der Plazebo-Gruppe (42%).

In beiden CTLA4Ig-Gruppen erzielten mehr Patienten eine ACR-50-Response als in der Plazebogruppe (Tab. 1). Dasselbe galt für die ACR-70-Response. Patienten der 10-mg-Gruppe hatten in allen acht Unterskalen und in den beiden Summenscores der Lebensqualitäts-Untersuchung stärkere Verbesserungen als Patienten der Plazebogruppe.

Gut verträglich und nicht immunogen

Die Behandlung wurde gut vertragen: Wegen Nebenwirkungen wurde die hoch dosierte CTLA4Ig-Gabe bei 1,7% der Patienten, die niedrig dosierte bei 6,7% und die Plazebo-Gabe bei 5,9% abgebrochen. Todesfälle, Krebserkrankungen oder opportunistische Infektionen kamen nicht vor. Eine klinisch signifikante Antikörper-Bildung auf das Fusionsprotein wurde in keiner der aktiven Behandlungsgruppen festgestellt.

Demnach verbesserte die Kombination aus CTLA4Ig und Methotrexat in dieser Studie dosisabhängig Erkrankungssymptome, körperliche Funktion und Lebensqualität bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis. Die Ko-Stimulations-Blockade ist damit ein viel versprechender Therapieansatz bei rheumatoider Arthritis. Langzeitdaten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen fehlen aber noch.