Galenische Innovation in der Tramadol-Therapie

Die orale Gabe retardierter Opioid-Analgetika in konstanten Zeitabständen ist bereits ein fester Bestandteil moderner Behandlungskonzepte. Bei den bisher verfügbaren Tramadol-Retardformen reichte aber bis vor kurzem die Retardierung nicht aus, um nach einer Einmalgabe effektive Wirkstoffkonzentrationen im Blut über 24 Stunden zu gewährleisten, so Dr. Müller-Schwefe, Schmerztherapeut aus Göppingen und Präsident der Deutschen Gesellschaft für Schmerztherapie auf dem Deutschen Schmerztag 2004 in Frankfurt/Main (25. bis 27. März).

Die bisher verfügbaren retardierten Tramadol-Präparate müssen zweimal, zum Teil sogar dreimal täglich verabreicht werden. Es bestand Verbesserungsbedarf.

Prof. Dr. Henning Blume, Fachmann für Galenik und Pharmakokinetik aus Oberursel, schilderte im Rahmen des Deutschen Schmerztages die Zielvorgaben für die Entwicklung eines neuen Retardproduktes: es sollte ein Präparat für eine einmal tägliche Anwendung sein mit einer Darreichungsform, die selbst durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst wird. Außerdem sollte das Präparat effektive Wirkspiegel über 24 Stunden aufweisen und statt hoher Peak-Konzentrationen eher plateauartige Konzentrationsmaxima zeigen.

Seit Beginn diesen Jahres hat mit T-long® ein Produkt die retardierte Tramadol-Palette erweitert, das diese Anforderungen erfüllen dürfte. T-long® zeichnet sich durch eine stärkere Retardierung aus, so Blume. Während der Magen-Darm-Passage wird der Wirkstoff aus retardierten Pellets sehr langsam freigesetzt und verzögert zur Resorption gebracht.

Im Gegensatz zu anderen retardierten Tramadol-Präparaten treten maximale Plasmaspiegel erst nach ca. 10 Stunden auf. Über 24 Stunden werden Plasmaspiegel im Blut erreicht, die als wirksam anzusehen sind. Dagegen ist das Ausmaß der Resorption, d.h. die jeweils aufgenommene Wirkstoffmenge, mit anderen Tramadol-Produkten vergleichbar.

Wir sprachen mit Professor Blume und Dr. Müller-Schwefe über die neue Galenik und über Vorteile für die Patienten.

DAZ:

Herr Dr. Müller-Schwefe, welcher Stellenwert kommt heute der Schmerzbehandlung mit Tramadol zu und welche Bedeutung haben dabei Retardformulierungen?

Müller-Schwefe:

Tramadol ist weltweit das am häufigsten eingesetzte Opioid. Als mittelstark wirkendes Opioid der Stufe II des WHO-Stufenschemas wird es dabei nicht nur perioperativ eingesetzt, sondern auch bei degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankungen sowie bei Rückenschmerzen, darüber hinaus hat es sich aber auch bei neuropathischen Schmerzen bewährt.

Wie bei allen Opioiden gibt es auch bei Tramadol eine Toleranzentwicklung für die opioidtypischen Nebenwirkungen. Zu Beginn der Therapie ist allerdings bei den nicht retardierten und bisher verfügbaren retardierten Tramadol-Darreichungsformen initiale Übelkeit eine häufige Nebenwirkung, die auf einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration zurückzuführen ist. Unter T-long® tritt diese Nebenwirkung seltener auf, da es mit seiner innovativen Galenik einen langsamen Anstieg der Plasmakonzentrationen zulässt.

Wir setzen Tramadol in den unterschiedlichsten Arzneiformen ein: parenteral bzw. als Tropfen oder schnell wirkende Tabletten bei Durchbruchschmerzen, während retardierte Formen immer bei chronischen Schmerzuständen indiziert sind. Grundsätzlich kann man feststellen, dass den Retardpräparaten bei der Behandlung chronischer Schmerzen eine zentrale Bedeutung zukommt.

Sie haben sogar eigentlich erst den Durchbruch für die rationale medikamentöse Schmerztherapie gebracht. Dies findet auch darin seinen Ausdruck, dass unsere Gesellschaft, die Deutsche Gesellschaft für Schmerztherapie, anlässlich des diesjährigen Deutschen Schmerztages den Innovationspreis für die Entwicklung von Morphin-Retardprodukten verliehen hat. Ohne retardierte Opioide ist heute eine moderne und effiziente Schmerzbehandlung nicht mehr vorstellbar.

DAZ:

Herr Professor Blume, Sie haben in Ihrem Vortrag auf dem Deutschen Schmerztag dargelegt, dass der Schmerzmittelbedarf tageszeitabhängig schwanken kann. Wann sollten danach Analgetika am besten eingenommen werden?

Blume:

Chronopharmakologische Zusammenhänge sind für zahlreiche Erkrankungen gut belegt. Chronische Schmerzen gehören hierzu. So treten beispielsweise Beschwerden bei der rheumatoiden Arthritis bevorzugt in den frühen Morgenstunden auf, man denke nur an die bekannte Morgensteifigkeit der Gelenke bei dieser Erkrankung, während dies bei den mehr belastungsabhängigen Symptomen rheumatischer Erkrankungen eher am Nachmittag der Fall ist. Neuropathische Schmerzen machen dem Patienten dagegen meistens in der Nacht zu schaffen.

Diesen Erkenntnissen sollte im Rahmen der Schmerztherapie Rechnung getragen werden. Man muss also anstreben, dass ausreichende Wirkspiegel des Schmerzmittels zum rechten Zeitpunkt vorliegen, nämlich dann, wenn die Beschwerden am stärksten ausgeprägt sind. Dieses Ziel kann man mit einem sozusagen "chronoadaptierten" Einsatz der Schmerzmittel erreichen, indem man den Einnahmezeitpunkt individuell unter Berücksichtigung der produktspezifischen biopharmazeutischen Eigenschaften festlegt und den Patienten entsprechend instruiert.

DAZ:

Was bedeutet dies für die Handelspräparate? Welche galenischen Eigenschaften sollten sie aufweisen?

Blume:

Gehen wir einmal von einer morgendlichen oder abendlichen Applikation aus, wie es in der Praxis sicherlich am häufigsten der Fall ist. Dies würde bedeuten, dass die Einnahme 7 bis 10 Stunden vor dem eigentlichen Bedarfszeitpunkt erfolgen würde. Ein solches Therapieschema wäre dann optimal, wenn die Präparate eben in einem solchen Abstand von 7 bis 10 Stunden die maximalen Spiegel erreichen würden.

Dies hat natürlich Konsequenzen für die galenischen Eigenschaften der Arzneimittel und zwar in zweierlei Hinsicht. Zum einen lassen sich solche Vorgaben grundsätzlich nur mit Produkten erfüllen, die zur einmal täglichen Anwendung geeignet sind.

Bei Präparaten, die eine zweimal tägliche Einnahme erfordern, würden dagegen gerade zum Zeitpunkt des größten Bedarfs, etwa in den frühen Morgenstunden, also unmittelbar vor Einnahme der nächsten Tablette, die niedrigsten Spiegel erreicht. Um für eine Einmalgabe geeignet zu sein, müssen sie außerdem eine relativ starke Retardierung aufweisen, da sonst die Wirkspiegel zu rasch wieder unter das erforderliche Niveau absinken würden.

DAZ:

Dr. Müller-Schwefe, halten Sie solche zeitlichen Vorgaben für die Einnahme in der Praxis für realisierbar? Werden sich die Patienten an eine solche Empfehlung halten?

Müller-Schwefe:

Da habe ich überhaupt keinen Zweifel. Bei unseren Patienten, die oftmals über viele Jahre mit ihren Beschwerden leben, besteht ein großer Leidensdruck. Sie sind Ratschlägen gegenüber sehr aufgeschlossen und halten sich daran.

Die tägliche Praxis zeigt, dass eine chronoadaptierte Schmerztherapie für viele Patienten wesentlich mehr Lebensqualität bedeutet, z. B. für Patienten mit entzündlichen oder degenerativen Gelenkerkrankungen, die in aller Regel morgens die größte Schmerzintensität erfahren und damit auch morgens die höchsten Wirkspiegel ihres Analgetikums brauchen. Die Deutsche Gesellschaft für Schmerztherapie führt zurzeit eine Untersuchung durch, in der die Vorteile einer chronoadaptierten Schmerztherapie überprüft werden.

DAZ:

Ist es dabei egal, welche Tramadol-Retardpräparate eingesetzt werden?

Müller-Schwefe:

Nein, das ist es sicherlich nicht. Zum einen sollte es sich um ein Once-a-day-Präparat handeln. Die Gründe hierfür haben wir gerade gehört. Und außerdem sollte die Langzeitwirkung nicht mit initial hohen Spitzenkonzentrationen erkauft werden, da diese eine höhere Nebenwirkungsrate und eine höhere Gesamtdosis bedingen.

Von Vorteil ist deshalb eine Retardierung, die ein spätes Konzentrationsplateau im Serum bietet, bei dem Maxima im Blut erst nach ca. 10 Stunden erreicht werden. Unsere Untersuchungen führen wir mit dem Handelspräparat T-long® durch, da dieses unseres Wissens als einziges Fertigarzneimittel in Deutschland diese Vorgaben erfüllt.

DAZ:

Professor Blume, wie wären denn da die Voraussetzungen für eine Produktauswahl in der Apotheke im Rahmen der Aut-idem-Regelung zu sehen?

Blume:

Gut dass Sie diese Frage ansprechen. Die Spitzenorganisationen der gesetzlichen Krankenversicherungen haben Tramadol-Retardpräparate bereits in ihre Liste zur Aut-idem-Regelung aufgenommen. Dabei wurde – wie üblich – keinerlei Unterscheidung zwischen den verschiedenen Produkten des Marktes vorgenommen.

Gegen dieses Vorgehen wurde aus pharmazeutischer Sicht verschiedentlich, so auch von der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Einspruch erhoben. Retardpräparate sind nämlich oftmals keineswegs gegeneinander austauschbar. Die Tramadol-Präparate zeigen dies in besonders eindrucksvoller Weise.

Eine Once-a-day-Form wie T-long® darf niemals durch ein Produkt ersetzt werden, das zweimal pro Tag eingenommen werden muss bzw. bei dem Wirkmaxima deutlich früher als nach 9 bis 10 Stunden auftreten. Sonst würden doch die Vorteile einer chronoadaptierten Therapie vollkommen verloren gehen. Also, hier kann für die Apotheker nur gelten: Substitution mit Sachverstand, d. h. zum Beispiel niemals Austausch einer Once-a-day-Form gegen ein zweimal täglich zu verabfolgendes Produkt.

Müller-Schwefe:

Dies kann ich aus ärztlicher Sicht nur nachdrücklich unterstreichen. Hier wäre ein Präparateaustausch absolut kontraindiziert.

Herr Blume, Herr Müller-Schwefe, wir bedanken uns für dieses Gespräch.