Information und Beratung

Losartan

1. Handelspräparate

Lorzaar START Tabletten zu 12,5 mg Lorzaar Tabletten zu 50 mg

2. Einordnung

Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist

3. Indikationen

Essenzielle Hypertonie (nicht organbedingter Bluthochdruck) Chronische Herzinsuffizienz (NYHA -Stadien I-IV) – wenn die Behandlung mit einem ACE-Hemmer wegen Unverträglichkeit oder Gegenanzeige nicht geeignet ist. Die Umstellung eines stabil auf ACE-Hemmer eingestellten Herzinsuffizienzpatienten wird nicht empfohlen.

4. Pharmakologie

4.1 Wirkungsmechanismus Losartan ist ein synthetisch hergestellter oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)- Antagonist und zeigt das gruppenspezifische Wirkungsprofil dieser Wirkstoffgruppe. Das Biphenyl-Imidazol-Derivat Losartan blockiert den Typ-1-Rezeptor des Angiotensins II und hemmt damit alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder vom Weg seiner Entstehung. Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante in der Pathophysiologie der Hypertonie.

Losartan und sein aktiver Hauptmetabolit haben eine viel (> 10 000fach) größere Affinität zum Typ-1-Rezeptor (AT1-Rezeptor) als zum Typ-2-Rezeptor (AT2-Rezeptor) von Angiotensin II. Losartan besitzt dabei keine partielle agonistische Wirkung am AT1-Rezeptor und hat keine Wirkung auf das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE).

Der AT1-Rezeptor ist in der glatten Muskulatur und in einigen Organen (z. B. Herz, Nieren, Nebennieren, Leber, Gehirn) lokalisiert. Angiotensin II vermittelt über diesen, seinen wichtigsten Rezeptor vielfältige biologische Funktionen, wie beispielsweise Vasokonstriktion, Freisetzung von Aldosteron, Vasopressin oder von Catecholaminen. Es stimuliert die Proliferation glatter Muskelzellen, aber auch Gluconeogenese und Glycogenolyse.

Bei Blockade des AT1-Rezeptors sinkt der totale periphere Gefäßwiderstand und damit der Blutdruck. Die Renin- und Angiotensin-II-Plasmaspiegel steigen durch Wegfall der negativen Rückkopplung. Trotz dieses Anstiegs bleiben die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten. Durch Erhöhung der Angiotensin-II-Plasmaspiegel werden auch indirekt die nicht blockierten AT2-Rezeptoren stimuliert.

Unter einer Therapie mit Losartan beobachtet man keine reflektorische Tachykardie und bei kurzfristigem Absetzen keinen schnellen reaktiven Blutdruckanstieg (Rebound). Losartan bewirkt eine leichtgradige Abnahme der Serum-Harnsäure (< 0,4 mg/dl), die bei Dauertherapie bestehen bleibt. Sowohl Angiotensinrezeptor-Antagonisten als auch ACE-Hemmer blockieren das Renin-Angiontensin-Aldosteron-System (RAAS), allerdings auf unterschiedlichen Ebenen. Es ist letztendlich noch nicht geklärt, ob beide Substanzklassen in den Hauptindikationsgebieten (Hypertonie und Herzinsuffizienz) als therapeutisch äquivalent anzusehen sind.

4.2 Pharmakokinetik

Resorption: Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert, unterliegt aber einem beträchtlichen First-pass-Metabolismus. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan-Filmtabletten beträgt ca. 33%.

Wirkungseintritt: Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis setzt innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme ein und erreicht ihr Maximum nach 5 bis 6 Stunden. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht.

Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration: Nach oraler Einnahme werden maximale Plasmakonzentrationen von Losartan nach 1 Stunde, von dem aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Plasmaproteinbindung: Losartan und sein aktiver Metabolit E3174 sind zu über 99% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin.

Verteilungsvolumen: Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 l und für den Metaboliten 12 l.

Metabolismus: Von oral oder intravenös verabreichtem Losartan werden etwa 14% zu dem aktiven Carboxylsäure-Metaboliten E3174 umgewandelt. Die Metabolisierung von Losartan zu E3174 erfolgt durch Cytochrom P450 2C9 und 3A4.

Ausscheidung: Losartan und seine Metaboliten werden biliär und renal eliminiert. In Abhängigkeit von der Applikation (oral/i.v.) wird in etwa ein Drittel (35 bzw. 43%) renal und etwas mehr als die Hälfte der Dosis (58 bzw. 50%) über die Fäzes ausgeschieden. Weniger als 5% einer Losartandosis erscheint unverändert im Urin.

Eliminationshalbwertszeit: Bei polyexponentiellem Verlauf der Plasmakonzentrationen von Losartan und dem aktivem Metaboliten, beträgt die terminale Halbwertszeit von Losartan ca. 2 Stunden bzw. die des aktiven Metaboliten 6 bis 9 Stunden.

4.3 Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Nierenfunktionsstörungen: Die Plasmakonzentrationen von Losartan und des Hauptmetaboliten sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10ml/min unverändert. Bei Dialysepatienten ist die AUC für Losartan etwa 2fach höher, die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten bleiben unverändert. Daher ist bei älteren Patienten, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei Dialysepatienten keine Änderung der Initialdosis erforderlich.

Geschlecht: Hypertone Frauen können im Vergleich zu hypertonen Männern bis zu 2fach höhere Losartan-Plasmaspiegel aufweisen. Die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten sind bei Frauen und Männern nicht unterschiedlich.

5. Vorsichtsmaßnahmen

Erstgabe und Dosiserhöhung: Bei Erstgabe von Losartan oder Dosiserhöhung kann bei herzinsuffizienten Patienten ein klinisch relevanter Blutdruckabfall auftreten. Daher sollen die betroffenen Patienten so lange engmaschig ärztlich überwacht werden (Blutdruck, Herzfrequenz), bis sich der Blutdruck auf einem klinisch befriedigendem Niveau stabilisiert hat (mind. 3 Stunden).

Herzinsuffizienz und eingeschränkte Nierenfunktion: Herzinsuffiziente Patienten mit gleichzeitig eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin 1,2–2,5 mg/dl) sollen besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Herzinsuffizienz und gleichzeitig schwerer Nierenfunktionsstörung sollte Losartan nicht gegeben werden.

Salz-/Flüssigkeitsmangel: Vor Therapiebeginn sollte ein bestehender Salz-/Flüssigkeitsmangel ausgeglichen werden (verstärkte Wirkung).

Neigung zu angioneurotischem Ödem: Patienten mit bereits anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem (Quincke-Ödem) sind besonders sorgfältig zu überwachen, da auch unter Losartan in Einzelfällen über das Auftreten eines angioneurotischen Ödems berichtet wurde.

Gleichzeitige Gabe von Antikoagulantien: Im Rahmen von Studien sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien behandelt wurden, vermehrt unerwünschte Ereignisse beobachtet worden.

Schwangerschaft: Vor Therapiebeginn ist bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft auszuschließen und während der Therapie eine Schwangerschaft zuverlässig zu verhüten. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Insbesondere während des zweiten und dritten Trimenons kann es zu Schädigung des Feten kommen. Ein Einzelfallbericht aus Japan beschreibt bei Losartan-Exposition in der 20. bis 31. Schwangerschaftswoche eine geringe Fruchtwassermenge (Oligohydramnion), Hypoplasie der Lunge, hypoplastische Schädelknochen, sowie den nachfolgenden Tod des Feten. Generell muss bei Angiotensin-Rezeptorantagonisten mit vergleichbaren Risiken der fetalen Schädigung wie unter ACE-Hemmern gerechnet werden. In der Stillzeit sollte auf besser in der Stillzeit untersuchte Antihypertensiva umgestellt werden.

6. Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe

Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere)

Zustand nach Nierentransplantation

Primärer Hyperaldosteronismus

Schwere Leberfunktionsstörung (Leberinsuffizienz)

Schwangerschaft (vorheriger Ausschluss sowie Verhütung einer Schwangerschaft)

Stillzeit

Kinder (aufgrund fehlender Therapieerfahrungen)

Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose

Hypertrophe Kardiomyopathie

Kardiogener Schock

Systolischer Blutdruck < 90 mmHg vor Therapiebeginn

Aufgrund nicht ausreichender klinischer Erfahrungen wird eine Therapie mit Losartan bei folgenden Erkrankungen nicht empfohlen:

Bei akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 3 Tage nach Infarkt)

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV)

Herzinsuffizienz und gleichzeitig schwere Nierenfunktionsstörung

Herzinsuffizienz und gleichzeitig symptomatische oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen

Patienten mit instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder TIA binnen 3 Monate zuvor

7. Wechselwirkungen

Losartan wird durch Cytochrom P450 2C9 und in geringerem Maße durch CYP 3A4 zu seinem Hauptmetaboliten umgewandelt. Die Datenlage über dokumentierte Fälle von Wechselwirkungen auf Ebene der Cytochrom-P450-Isoenzyme ist bislang schwach und die meisten Wechselwirkungen erwiesen sich als klinisch wenig bzw. nicht relevant.

Erythromycin (Inhibitor von CYP 3A4): kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Losartan bzw. E3174.

Rifampicin: Induktion des Metabolismus. Abnahme der AUC und der Halbwertszeit beider Substanzen.

Fluconazol: verminderte Umwandlung von Losartan zum aktiven Metaboliten E3174. (Erhöhung der AUC und Cmax von Losartan.)

Andere, nicht durch Cytochrom P450 bedingte Wechselwirkungen:

Lithium: erhöhtes Risiko einer Lithium-Intoxikation

Volumen-/Salzmangel, Diuretika: verstärkte Blutdrucksenkung

Andere Antihypertensiva: verstärkte Blutdrucksenkung

Indometacin (nichtsteroidales Antiphlogistikum): Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung (Mechanismus unbekannt)

Kalium, kaliumsparende Diuretika, Heparin: Anstieg des Serum-Kaliums, mit entsprechenden Nebenwirkungen einer Hyperkaliämie

8. Unerwünschte Wirkungen

Allgemein: Schwächegefühl, Müdigkeit

Herz-Kreislauf: orthostatische Hypotonie, Schwindel, Palpitationen, durch Hypotonie bedingte Synkope, Vorhofflimmern, Angina pectoris, Ödeme

Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen. Selten angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem)

Haut, Gefäße: Urtikaria, Juckreiz, Rötung

Nieren: Nierenfunktionsstörungen einschl. Nierenversagen (nach Absetzen rückläufig)

Atemwege: Infektion der oberen Atemwege, Husten (seltener als unter ACE-Hemmer)

Magen-Darm-Trakt, Leber: Bauchschmerzen, Durchfall, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Pankreatitis

ZNS: Kopfschmerzen, Migräne, Müdigkeit, Somnolenz, Vertigo, zerebraler Insult, Parästhesien, Sehstörungen, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen, Libidoverlust, Gedächtnisstörungen, Neuropathie.

Blutbild: häufig Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit, selten kommt es dabei zu Anämie.

Laborparameter: Anstieg der Serumkonzentrationen von Kalium, Kreatinin, Harnstoff

9. Hinweise zur Einnahme

Losartan Tabletten werden einmal täglich, immer zur gleichen Tageszeit, unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Bei Herzinsuffizienz sollten Patienten nach Gabe der ersten Dosis oder bei Dosiserhöhung mindestens 3 Stunden wegen möglichem starkem Blutdruckabfall ärztlich überwacht werden (siehe 13. Praktische Anwendungshinweise).

10. Dosierung

Hypertonie: Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg Losartan 1x täglich. Wird damit keine Blutdrucknormalisierung erreicht kann auf 50 mg 2x täglich oder 100 mg 1x täglich erhöht werden. Das Zeitintervall zur Dosiserhöhung sollte ca. 6 Wochen betragen, da die maximale blutdrucksenkende Wirkung 3–6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht wird.

Herzinsuffizienz: Losartan wird bei Herzinsuffizienz initial in relativ niedriger, langfristig aber in der individuell maximal tolerierten Dosis gegeben. Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg Losartan 1x täglich. Die Zieldosis ist 50 mg Losartan 1x täglich. Dosissteigerungen sind nur schrittweise in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten vorzunehmen. Das Zeitintervall zwischen Dosiserhöhungen sollte mindestens 1 Woche betragen. Dosislimitierender Faktor ist im allgemeinen die Hypotonie. Bei Erstgabe oder Dosissteigerung ist der Patient mind. 3 Stunden zu überwachen.

11. Aufbewahrung

Keine besonderen Lager- oder Aufbewahrungshinweise des Herstellers.

12. Überdosierung

Bisher liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome in Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung wären Blutdruckabfall, Tachykardie, eventuell auch Bradykardie.

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und der Schwere der Symptome. Die Wiederherstellung von stabilen Herz-Kreislauf-Verhältnissen sollte im Vordergrund stehen. Es kann versucht werden die Resorption von oral eingenommenem Losartan innerhalb von ca. 30 bis 60 min nach Einnahme durch eine ausreichende Menge von Aktivkohle zu vermindern. Losartan und der aktive Hauptmetabolit sind nicht durch Dialyse zu entfernen. Bei Hypotonie Volumensubstitution und ggf. Gabe von Catecholaminen.

13. Praktische Anwendungshinweise

Initialer Blutdruckabfall: Bei herzinsuffizienten Patienten, insbesondere bei gleichzeitiger Therapie mit Diuretika (aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System), ist bei Erstgabe von Losartan mit initialem starkem Blutdruckabfall zu rechnen. Daher ist eine einschleichende Dosierung und zusätzlich die Überwachung des Patienten von mindestens 3 Stunden nach Erstgabe unbedingt anzuraten.

Salz-/Flüssigkeitsmangel: Vor allem bei Flüssigkeits- oder Salzmangel kann Losartan einen symptomatischen Blutdruckabfall auslösen. Vor Beginn der Einnahme ist der Mangel auszugleichen.

Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Lithium-Therapie: Losartan erhöht das Risiko einer Lithium-Intoxikation. Vermutet wird als Mechanismus eine Steigerung der renalen Reabsorption des Lithiums. Patienten sollten daher engmaschig hinsichtlich der Zeichen einer Lithium-Intoxikation (starker Durst, Verwirrung, Schwäche, Tremor) überwacht werden und die Lithiumspiegel entsprechend häufig bestimmt werden.

Latenz bis zum maximalen Therapieeffekt: Die maximalen hämodynamischen Effekte treten bei der Therapie der Hypertonie bzw. bei Herzinsuffizienz erst nach 3 bis 6 Wochen ein.

Abgabehinweise Losartan

Einnahme: Losartan Tabletten werden einmal täglich, immer zur gleichen Tageszeit, unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Bei Erstgabe oder bei Dosiserhöhung sind entsprechend gefährdete Patienten mindestens 3 Stunden wegen möglichem starkem Blutdruckabfall zu überwachen.

Unerwünschte Wirkungen: Orthostatische Hypotonie, Schwindel, Palpitationen, hypotoniebedingte Synkope, Vorhofflimmern, Angina pectoris, Ödeme, anaphylaktische Reaktionen (Urtikaria, Juckreiz, Hautrötung, selten angioneurotisches Ödem), Kopfschmerzen, Migräne, Nierenfunktionsstörungen einschl. Nierenversagen (nach Absetzen rückläufig), Infektion der oberen Atemwege, Reizhusten (seltener als unter ACE-Hemmer), Müdigkeit, zerebraler Insult, Parästhesien, Sehstörungen, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen, Libidoverlust, Gedächtnisstörungen, Neuropathie, Schwächegefühl, Bauchschmerzen, Durchfall, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis. Häufig Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit, dabei selten Anämie. Anstieg der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium, Harnstoff.

Interaktionen: Lithium: erhöhtes Risiko einer Lithium-Intoxikation. Volumen-/Salzmangel, Diuretika (verstärkte Blutdrucksenkung), andere Antihypertensiva (verstärkte Blutdrucksenkung), Indometacin (Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung), Kalium, kaliumsparende Diuretika, Heparin (Anstieg des Serum-Kaliums, mit entsprechenden Nebenwirkungen einer Hyperkaliämie), Rifampicin, Fluconazol.

Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe, Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere), Zustand nach Nierentransplantation, anamnestisch bekannte Neigung zu Quincke-Ödemen, hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie, kardiogener Schock, systolischer Blutdruck < 90 mmHg vor Therapiebeginn, primärer Hyperaldosteronismus, schwere Leberfunktionsstörung (Leberinsuffizienz).

Aufgrund fehlender Therapieerfahrungen wird die Anwendung derzeit nicht empfohlen bei: Kindern, schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV), Herzinsuffizienz und gleichzeitig schweren Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz und gleichzeitig symptomatischen Herzrhythmusstörungen, bei Patienten mit instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder TIA in den letzten 3 Monaten, bei akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 3 Tage nach Infarkt).

Diese Abgabehinweise umfassen nur die wichtigsten Informationen zum Arzneistoff und sind nichtvollständig. Vollständige Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und Kontraindikationen finden sich in den Gebrauchsinformationen für Fachkreise. DAZ 2004; Nr. 26, S. 76

Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. H. P. T. Ammon, Tübingen, Prof. Dr. Dr. E. Mutschler, Frankfurt/Main, Prof. Dr. H. Scholz, Hamburg.

DAZ 2004, Nr. 26, S. 76, 20.06.2004

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