Alzheimer-Demenz – das langsame Vergessen

Heute schon leiden weltweit über 12 Millionen Menschen an dieser Erkrankung. Sie beginnt mit einer harmlosen Vergesslichkeit, schrittweise wird zunächst das Kurzzeitgedächtnis und dann das Langzeitgedächtnis ausgelöscht. Die zugrunde liegenden neurodegenerativen Veränderungen sind irreversibel. Daher wird intensiv nach Möglichkeiten geforscht, die Alzheimer-Demenz im Frühstadium zu erkennen und zu stoppen. Hier gibt es vielversprechende Ansätze. Zurzeit sind Alzheimer-Patienten allerdings noch auf eine Therapie angewiesen, die lediglich die Symptome lindern kann.

Wie enststeht die Alzheimer-Demenz?

Im Jahre 1911 veröffentlichte Alois Alzheimer einen Artikel über "Eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters". Hier beschrieb er ein neues Krankheitsbild, das mit bis dahin unbekannten Veränderungen in der Hirnrinde einhergeht. Es handelt sich dabei um vorwiegend extrazellulär lokalisierte verdichtete Proteinablagerungen: die senilen Plaques. Ihr Hauptbestandteil ist das Beta-Amyloid, auch als Ab-Protein bezeichnet, das durch falsche proteolytische Spaltung des Amyloid-Präkursor-Proteins (APP) entsteht. Normalerweise wird das auf Nervenzellmembranen sitzende APP durch die Enzyme Alpha-Sekretase und Gamma-Sekretase in lösliches sAPP gespalten, das unter anderem trophische und neuroprotektive Eigenschaften hat. Wird APP allerdings durch die Beta-Sekretase gespalten, entsteht das unlösliche Ab-Protein, das neurotoxisch ist, denn es verklumpt auf den Nervenzellmembranen und löst so den Untergang vor allem cholinerger Neuronen aus.

Ein zweites wichtiges pathophysiologisches Merkmal der Alzheimer-Demenz sind neurofibrilläre Bündel. Bei ihrer Bildung spielt das Tau-Protein ein wichtige Rolle. Das Tau-Protein ist ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein und damit für die Zytoarchitektur, die Stabilität und die Funktionsstabilität der Nervenzelle, verantwortlich. Bei der Alzheimer-Erkrankung wird das Tau-Protein falsch phosphoryliert mit der Folge, dass die mikrotubulären Stützmechanismen versagen. Zunächst wird die Funktion der betroffenen Nervenzelle beeinträchtigt. Im weiteren Verlauf stirbt sie ab. Neben den senilen Plaques und den Neurofibrillen sind auch Entzündungsprozesse pathogenetisch bedeutsam.

Ein Verlust von synaptischen Nervenverbindungen, der mit einer Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit einhergeht, lässt sich schon im frühen Stadium der neurodegenerativen Prozesse feststellen. Zunächst ist der entorhinale Kortex von der Neurodegeneration betroffen, dann dehnt sie sich auf Hippokampus, Amygdala und Neokortex aus, oft auch auf Temporal- und Parietallappen.

Die charakteristischen Störungen des Kurzzeitgedächtnisses bei Alzheimer-Demenz lassen sich auf die frühe Beteiligung des Hippokampus zurückführen. Im weiteren Verlauf wird dann auch das Langzeitgedächtnis in Mitleidenschaft gezogen, der Bezug zur eigenen Vergangenheit geht verloren. Erinnerungen aus der frühen Kindheit bleiben am längsten erhalten.

Alzheimer-Demenz rechtzeitig erkennen!

Schon frühzeitig beginnen bei der Alzheimer-Demenz die pathologischen Gehirnveränderungen, Jahre bevor die Krankheit klinisch sichtbar wird. Schätzungsweise liegt ein Zeitraum von 15 bis 40 Jahren zwischen ersten Gehirnveränderungen und dem klinisch fassbaren Stadium. Eines der wichtigsten Ziele der Alzheimer-Forschung ist es daher, das präklinische Stadium so früh wie möglich zu erfassen und den chronisch progredienten Verlauf zu stoppen, bevor es zu einem klinisch manifesten Nervenzelluntergang gekommen ist.

Dem präklinischen Stadium folgt das prädemenzielle Stadium. Charakteristisch sind leichte kognitive Störungen, allerdings noch ohne Alltagsrelevanz. Im Vordergrund steht die Merkfähigkeitsstörung für kurz zurückliegende Ereignisse. Dauert diese mehr als ein halbes Jahr an, handelt es sich um ein eindeutiges Krankheitszeichen. Etwa 15% aller Patienten mit einer leichten kognitiven Störung entwickeln im Verlauf eines Jahres das Vollbild einer Alzheimer-Demenz, nach drei Jahren sind es schon 40% der Patienten. Neben der Merkfähigkeitsstörung kommt als zweites Symptom eine Werkzeugstörung des Gehirns hinzu. Hierbei kann es sich um Denkstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Rechen- oder Sprachschwierigkeiten handeln. Alle Störungen müssen eine Alltagsrelevanz haben und mindestens seit sechs Monaten bestehen. Dann ist die Diagnose Demenzsyndrom zu stellen.

Für die Entstehung eines Demenzsyndroms können über 70 verschiedene Erkrankungen verantwortlich sein. Um die Ursache ausfindig zu machen, ist eine Ausschlussdiagnostik notwendig. Auf internistische Ursachen oder Stoffwechselerkrankungen wird mit laborchemischen Verfahren geprüft. Auch strukturelle und funktionelle bildgebende Verfahren werden eingesetzt.

Für die Frühdiagnose bietet die Bestimmung von Biomarkern im Liquor eine große Chance. Unspezifische Marker der Krankheitsakuität sind das Gesamtprotein als Marker der zellulären Neurodegeneration und das Ab1 – 42-Peptid als Marker der Amyloidpathologie. Ein spezifischer Marker, mit dem sich die Alzheimer-Demenz von anderen Demenzformen abgrenzen lässt, ist das phosphorylierte Tau-Protein.

Neuropsychologische Testsysteme

Die kognitive Leistungsfähigkeit lässt sich am besten mit neuropsychologischen Tests erfassen. Hierzu zählt der Mini Mental State Test (MMST; synonym Mini Mental State Examination, MMSE), der vor allem die Ausführung alltagsüblicher Aufgaben bewertet. Er ist ein bewährtes Instrument, um die Diagnose Demenz zu bestätigen. Ein weiterer Test ist der Uhrentest, bei dem die Fähigkeit, abstrakt zu denken, überprüft wird.

Um ein Alzheimer-Diagnosesystem zu entwickeln, schlossen sich amerikanische Gedächtnisambulanzen im Jahr 1986 zum Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD) zusammen. Die inzwischen etablierte CERAD-Testbatterie misst die bei der Demenz beeinträchtigten Funktionen wesentlich ausführlicher als der MMST, denn es kommen noch drei Bereiche hinzu: Gedächtnis, sprachliche Fähigkeiten und, wenn auch grob, Visomotorik.

Prophylaxe und neue strategische Möglichkeiten

Die Entstehung einer Alzheimer-Demenz im Vorfeld zu verhindern, ist eines der wichtigsten Ziele der Alzheimer-Forschung. Immer wieder gab es vielversprechende Berichte über einen progressionsverlangsamenden Einfluss von Vitamin C und E. Ein klarer Nachweis steht allerdings noch aus. Auch nichtsteroidalen Antirheumatika wird ein Einfluss auf Entstehung und Fortschreiten der Alzheimer-Demenz nachgesagt.

Studien, die darüber Klarheit verschaffen sollten, waren in ihren Ergebnissen widersprüchlich. Schon lange werden neuroprotektive Eigenschaften von Östrogen diskutiert. Forschungen haben ergeben, dass ein Teil des Östrogenmoleküls, das nicht an den Östrogen-Rezeptor bindet, an der Steuerung der APP-Weiterverarbeitung beteiligt ist und möglicherweise die Bildung der Amyloidaggregate verhindern kann. Eine weitere Substanzgruppe, die möglicherweise die Progression der Alzheimer-Demenz beeinflussen kann, sind die derzeit zur Senkung des Cholesterolspiegels eingesetzten Statine.

Das Ziel, die Amyloidbildung zu verhindern, wird mit verschiedenen weiteren Strategien verfolgt: