Arzneimittel und Therapie

Metastasierendes Kolonkarzinom: Erfolg durch Hemmung der Angiogenese

In der Onkologie werden neben den klassischen Zytostatika zunehmend Stoffe eingesetzt, die an tumorspezifischen Strukturen oder Abläufen angreifen. Die Kombination neoplastischer Substanzen mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab erhöht das Gesamtüberleben bei einem metastasierenden kolorektalen Karzinom um rund fünf Monate. Bei einer durchschnittlichen Überlebenszeit von rund 15 Monaten unter herkömmlichen optimalen Standardtherapien ist dies ein bedeutender Fortschritt.

Ab einer bestimmten Größe benötigen Tumore für ihr Weiterwachstum neue Blutgefäße. Ruhende Endothelzellen werden durch verschiedene vom Tumor sezernierte Wachstumsfaktoren aktiviert, verändern sich, sprossen aus und bilden eine Verbindung zwischen dem Tumor und dem Gefäßsystem des Organismus. Um dies zu verhindern, werden Hemmstoffe der Angiogenese wie zum Beispiel Bevacizumab (Avastin^®) eingesetzt.

Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Er bindet an die Rezeptorbindungsstelle aller physiologisch aktiven Formen von VEGF und hemmt Endothelzell-Mitogenese, Gefäßpermeabilität und Angiogenese. Zusätzlich zu diesen direkten antiangiogenetischen Effekten senkt Bevacizumab den erhöhten interstitiellen Druck im Tumorgewebe und scheint zu einem verbesserten Ansprechen klassischer Zytostatika zu führen.

Studien mit Bevacizumab

Zwischen September 2000 und Mai 2002 wurden an verschiedenen Zentren in USA, Australien und Neuseeland 813 Patienten mit einem bislang unbehandelten metastasierenden Kolonkarzinom ausgewählt und randomisiert zwei Gruppen zugeteilt. 402 Patienten erhielten Irinotecan, 5-Fluorouracil, Leucovorin (IFL) plus Bevacizumab (Bevacizumab-Gruppe), die 411 Patienten der Vergleichsgruppe Irinotecan, 5-Fluorouracil, Folinsäure (IFL) plus ein Plazebo. Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben; sekundäre Studienendpunkte waren das progressionsfreie Überleben, Responserate und Responsedauer, Therapiesicherheit und Lebensqualität.

Durch die zusätzliche Gabe des Angiogeneseinhibitors konnte das Gesamtüberleben von 15,6 Monaten (IFL-Gruppe) auf 20,3 Monate verlängert werden. Ebenfalls verlängert wurden das progressionsfreie Überleben von 6,2 Monaten (IFL-Gruppe) auf 10,6 Monate (Bevacizumab-Gruppe), die Ansprechrate von 34,8% auf 44,8% und die Responsedauer von 7,1 auf 10,4 Monate. Der Zusatz des Angiogenesehemmers führte in 11% (vs. 2,3%) zu einer ausgeprägten, aber leicht therapierbaren Hypertonie.

Charakteristika der eingesetzten Substanzen

5-Fluorouracil (z. B. Ribofluor^®, Oncofluor^®)

Antimetabolit, Pyrimidinantagonist
Hemmung der Thymidylatsynthase (vor allem bei Dauerinfusion); Hemmung der RNA-Synthese (vor allem bei Bolusgabe)
Indikationen: kolorektales Karzinom, Mamma-, Magen-, Pankreas-, Leberzell-, Ovarial-, Zervix- und Harnblasenkarzinom

Irinotecan (Campto^®)

Topoisomerase-Hemmer
Hemmung der Topoisomerase I
Indikation: metastasierendes kolorektales Karzinom

Folinsäure (Calciumfolinat, Leucovorin^®)

Biomodulator
verstärkt die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil; stabilisiert die Hemmung der Thymidylatsynthase
Indikation: In Kombination mit 5-Fluorouracil beim kolorektalen Karzinom

Bevacizumab (Avastin^®)

europaweite Zulassung wird Anfang 2005 erwartet
monoklonaler Antikörper gegen den Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)
Angiogenesehemmer
in Studien zusammen mit anderen Zytostatika bei metastasierenden kolorektalen Tumoren

Beeindruckender Therapieerfolg

Durch die Kombination von Irinotecan, Folinsäure, 5-Fluorouracil und Bevacizumab konnte das mittlere Überleben um gut fünf Monate erhöht werden und liegt nun bei etwas über 20 Monaten. Dies ist umso bemerkenswerter, wenn man die Entwicklung der mittleren Überlebenszeiten während der letzten 25 Jahre betrachtet: 1980 lag die Überlebenszeit ohne chemotherapeutische Behandlung bei 6 Monaten, durch die Einführung von 5-Fluorouracil und Folinsäure in den 90er-Jahren verdoppelte sie sich auf rund 12 Monate. Der Zusatz von Irinotecan oder Oxaliplatin (Eloxatin^®) zu 5-Fluorouracil und Folinsäure führte zu einem weiteren Anstieg des mittleren Überlebens auf rund 16 Monate. Mit Bevacizumab konnten erneut fünf weitere Monate hinzugewonnen werden.

Dr. Petra Jungmayr, Esslingen

_Quelle
_{Hurwitz H., et al.: Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335 – 2342 (2004).}

DAZ 2004, Nr. 39, S. 44, 19.09.2004

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