Grippeviren: Bei Kindern häufig Oseltamivir-Resistenz

Studie in Japan: Oseltamivir bei Kindern

In einer japanischen Studie wurde bei mit Oseltamivir behandelten Kindern nach Oseltamivir-resistenten Influenza-A-Virusmutanten gesucht. Teilnehmer waren Kinder im Alter von zwei Monaten bis 16 Jahren (Median 3,7 Jahre), die im Februar/März 2002 oder im Januar/Februar 2003 ambulant oder stationär mit Oseltamivir behandelt worden waren. Oseltamivir war in einer Tagesdosierung von 4 mg pro kg Körpergewicht, verteilt auf zwei Dosen, zwei bis fünf (meist fünf) Tage lang verabreicht worden. Die Therapie begann innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn, sobald die Influenzainfektion bestätigt worden war.

50 Kinder nahmen teil, davon 29 in stationärer Behandlung. Nur sieben Kinder (14%) waren gegen Grippe geimpft worden. Mindestens zweimal wurden Abstriche aus Rachen oder Nase bzw. Nasenschleim entnommen. Die Virussubtypen wurden mit konventionellen Hämagglutinin- und Neuraminidase-Hemmtests bestimmt. Die Neuraminidase- und Hämagglutinin-Gene wurden sequenziert und die Empfindlichkeit der mutierten Neuraminidase gegenüber Oseltamivircarboxylat bestimmt.

Mutationen, die zur Resistenz führen

Influenzaviren von neun Kindern (18%) wiesen eine Neuraminidase-Mutation auf. In acht Fällen waren es Mutationen, die bekanntermaßen Resistenz gegenüber Neuraminidasehemmern auslösen: sechs Arg292Lys-Mutationen und zwei Glu119Val-Mutationen. Im neunten Fall trat eine Asn294Ser-Mutation auf, die bislang noch nicht mit einer Resistenz gegenüber Neuraminidasehemmern in Verbindung gebracht worden war. In sechs der neun Fälle wurden neben mutierten Influenzaviren auch Wildtyp-Viren isoliert. Bei einem weiteren Kind wurde ein Virus mit einer Hämagglutinin-Mutation (Ser262Asn) entdeckt.

Gegenüber Oseltamivircarboxylat war die Neuraminidase

• mit der Arg292Lys-Mutation 10.000- bis 100.000fach,
• mit der Glu119Val-Mutation 500fach und
• mit der Asn294Ser-Mutation 300fach reistenter als die vor der Oseltamivir-Therapie vorhandene Neuraminidase.

Demnach entwickelte unter der vergleichsweise niedrigen Oseltamivir-Dosierung in Japan etwa jedes fünfte Kind Oseltamivir-resistente Viren mehr als bislang vermutet. Oseltamivir-resistente Viren wurden vom vierten Behandlungstag an bis zum Studienende entdeckt.

Kinder als "Virenschleudern"

Kinder haben grundsätzlich einen längeren Grippeverlauf, höhere Virustiter und eine länger anhaltende Virusausschüttung als Erwachsene. Die Virusausschüttung war in dieser Studie noch am fünften Behandlungstag beachtlich; sie hielt bei Kindern mit resistenten Varianten durchschnittlich etwas länger an als bei Kindern mit dem Wildtyp-Virus.

Neuraminidase-Hemmer für Grippe-Pandemie bevorraten?

Insbesondere kleine Kinder, die vermutlich ihre erste oder zweite Grippeinfektion durchmachten, wiesen unter Oseltamivir-Gabe resistente Viren auf. Eine ähnliche Situation liegt vor, wenn Erwachsene sich mit einem neuen Grippevirus anstecken, gegen dessen Hämagglutinin und Neuraminidase sie noch keine Immunität besitzen, wie bei einer Grippe-Pandemie. Ob Neuraminidasehemmer bei einer Grippe-Pandemie helfen können, hängt von folgenden Faktoren ab:

• Wie häufig entwickeln sich tatsächlich Resistenzen gegen die Substanzen?
• Sind die resistenten Viren pathogen und übertragbar? 

Möglicherweise werden in Zukunft weitere Neuraminidasehemmer entwickelt mit Strukturkomponenten, die eine Resistenz verhindern können.

Susanne Wasielewski, Münster

_{Quelle 
Kiso, M.; et al.: Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 364, 759 – 765 (2004). 
Moscona, A.: Oseltamivir-resistant influenza? Lancet 364, 733 – 734 (2004).}