Gastrointestinale Stromatumoren: Benefit durch Dosiserhöhung von Imatinib?

Gastrointestinale Stromatumoren werden den Weichteilsarkomen zugeordnet. Sarkome bilden eine heterogene Gruppe bösartiger Tumoren, die etwa ein Prozent aller Malignome ausmachen. Ungefähr 10 bis 15% der Sarkome gehen vom Magen-Darm-Trakt aus und werden als gastrointestinale Stromatumore (GIST) bezeichnet. Sie treten sehr selten auf, ihre geschätzte Prävalenz liegt bei 15 bis 20 auf 1.000.000 Einwohner. Bei gastrointestinalen Stromatumoren finden sich Mutationen an einem Tyrosinkinase-Rezeptor (c-kit) und gelegentlich am PDGF-(platelet-derived growth factor)Rezeptor. Die Mutation am Tyrosinkinase-Rezeptor wird als aktivierende oder "gain of function" Mutation bezeichnet und verursacht eine kontinuierliche Aktivität der Tyrosinkinase. Diese Daueraktivierung führt wiederum zu unkontrollierter Zellproliferation.

Gezielte Therapie mit Imatinib

GIST sind schwierig zu therapieren, da sie nicht auf konventionelle Zytostatika und Radiotherapien ansprechen. Die einzige therapeutische Möglichkeit bestand früher in einer chirurgischen Entfernung der Geschwulst, was aber nur im nicht metastasierenden Stadium möglich ist. Mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec^®) kann erstmals eine gezielte Therapie durchgeführt werden. Imatinib hemmt verschiedene Tyrosinkinase-Aktivitäten, unter anderem die Aktivität von c-kit und des PDGF-Rezeptors. Aufgrund dieses Wirkmechanismus wird Imatinib seit einigen Jahren bei gastrointestinalen Stromatumoren eingesetzt; ein anderes Indikationsgebiet für Imatinib ist die chronisch myeloische Leukämie. Imatinib kann oral verabreicht werden, die übliche Dosis beträgt täglich 400 mg.

Größte Phase-III-Studie zu GIST

In der weltweit größten GIST-Studie wurde nun untersucht, ob sich eine Dosiserhöhung positiv auf den Krankheitsverlauf auswirkt. Für diese multizentrische Phase-III-Studie wurden randomisiert 946 Patienten mit einem gastrointestinalen Stromatumor ausgewählt. Die eine Hälfte der Patienten erhielt täglich 400 mg Imatinib, die andere Hälfte zweimal täglich. Kam es bei den Patienten der 400-mg-Gruppe zu einem Progress, wurde ihnen ein Wechsel in die 800-mg-Gruppe angeboten. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben.

Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 760 Tagen hatten 56% der 400-mg-Gruppe und 50% der 800-mg-Gruppe einen Progress erlitten. Unerwünschte Wirkungen traten bei fast allen Patienten auf, waren aber insgesamt moderat. Patienten der 800-mg-Gruppe unterbrachen häufiger die Therapie oder reduzierten die Dosis als Probanden der 400-mg-Gruppe. Im Hinblick auf die Remissionskriterien war zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied feststellbar (siehe Tabelle).

Tab. 1: Remission in den Imatinib-Gruppen

Fazit: Für einen therapeutischen Erfolg reichen 400 mg Imatinib pro Tag aus. Durch die Verdoppelung der Dosis kann ein längeres progressionsfreies Überleben erzielt werden.