Das Mammakarzinom, 1. Teil: Epidemiologie, Prävention und Diagnose

Inzidenz steigend, Mortalität sinkend

Brustkrebs ist der häufigste Tumor der Frau in der westlichen Welt. In Deutschland erkrankt zurzeit jede neunte Frau an einem Mammakarzinom; das sind pro Jahr 47.500 Neuerkrankungen. Mehr als zwei Drittel der Frauen mit neu diagnostiziertem Brustkrebs werden heute geheilt. Bei einer rechtzeitigen Diagnose des Tumors beträgt die durchschnittliche relative Fünfjahres-Überlebensrate 69,2% (Daten aus dem Saarländischen Krebsregister). Seit Mitte der 90er-Jahre sinkt die Mortalitätsrate für Brustkrebs stetig. Allerdings sterben pro Jahr noch immer rund 18.000 bis 19.000 Frauen an den Folgen ihres Mammakarzinoms.

Die Mortalitätsrate für Brustkrebs zeigt geographische Unterschiede: Das niedrigste Risiko weisen Japanerinnen (6,3%), das höchste Europäerinnen und US-Amerikanerinnen (> 20%) auf. Im europäischen Vergleich liegt die Brustkrebssterblichkeitsrate mit 21,2% in Deutschland vergleichsweise hoch (Abb. 1); höhere Raten werden lediglich in Irland, den Niederlanden und Großbritannien verzeichnet. Die niedrigsten Raten um 15% haben Bulgarien, Rumänien und Griechenland.

Risikofaktoren: Alter und Lebensstil

Alter und Übergewicht zählen zu den wichtigsten Risikofaktoren für ein Mammakarzinom. Mit zunehmenden Lebensjahren erhöht sich die Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken. Während bösartige Brusterkrankungen vor dem 25. Lebensjahr so gut wie nie auftreten, erkrankt im Alter von 40 Jahren von 217 Frauen eine an Brustkrebs und im Alter von 80 Jahren bereits jede zehnte Frau (Abb. 2).

Der zweite bedeutende Risikofaktor ist Übergewicht. Diese Korrelation wird folgendermaßen gedeutet: Adipositas wird durch zuviel Fett verursacht, Fettgewebe produziert Östrogene, und Östrogene sind an der Tumorentstehung beteiligt. Auch regelmäßiger Alkoholkonsum erhöht das Brustkrebsrisiko. Mehrere epidemiologische Studien zeigen eine Dosis-Wirkungs-Beziehung auf, und einer britischen Studie zufolge erhöhen sechs alkoholische Getränke pro Tag das Brustkrebsrisiko um 46% [28].

Eine frühe Menarche und eine späte Menopause erhöhen gleichfalls das Brustkrebsrisiko. So ist das Risiko von Frauen, die ihre erste Menstruation vor dem 12. Lebensjahr hatten, um den Faktor 1,2 höher als bei Frauen, deren Menarche mit 14 Jahren oder später auftrat. Frauen, bei denen die Menopause erst nach dem 55. Lebensjahr einsetzt, haben ein rund doppelt so hohes Brustkrebsrisiko wie Frauen mit einer Menopause vor dem 45. Lebensjahr. Kinderlosigkeit sowie die erste Schwangerschaft nach dem 30. Lebensjahr verdoppeln das Brustkrebsrisiko ebenfalls knapp. Umgekehrt ist das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, umso geringer, je früher das erste Kind geboren wurde.

Orale Kontrazeptiva und HET

Die langjährige Anwendung oraler Kontrazeptiva führt zu einer geringen Risikoerhöhung, die zehn Jahre nach Absetzen des Medikaments nicht mehr feststellbar ist. Da bei jungen Frauen das Brustkrebsrisiko sehr niedrig ist, hat diese geringfügige Risikoerhöhung durch orale Kontrazeptiva praktisch keine Relevanz. Das Risiko einer Hormonersatztherapie (HET) wird unterschiedlich eingeschätzt. Die in den letzten Jahren veröffentlichten Studien zeigen diesbezüglich ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Genetische Faktoren

Rund 4 bis 9% aller Brustkrebsfälle sind erblich bedingt. Genmutationen an den Tumorsuppressor-Genen BRCA1 und BRCA2 können ein erhöhtes Risiko bedingen. Frauen, in deren naher Verwandtschaft Brustkrebs aufgetreten war, weisen ein erhöhtes Risiko auf, dies umso mehr, je früher und je häufiger diese Erkrankung vorgekommen war. So ist bei zwei Erkrankungsfällen unter Verwandten ersten Grades eine Risikoerhöhung um das Vier- bis Sechsfache nachgewiesen. Keimbahnmutationen am p53-Gen (Li-Fraumeni-Syndrom) bedingen ebenfalls ein erhöhtes Risiko multipler Neoplasien.
 

Früherkennung ab 30

Spätestens ab dem 30. Lebensjahr sollten Frauen ihre Brust mit dem Mamillen-Areolar-Komplex und den regionären Lymphabflussgebieten regelmäßig abtasten. Zur Anleitung gibt es Tastmodelle und Informationsmaterial. Die wirksamste Methode zur Erkennung von Vorstufen oder frühen Stadien des Brustkrebs ist die regelmäßige Mammographie (spätestens alle zwei Jahre). Dadurch ist eine Reduktion der Brustkrebssterblichkeit um 20 bis 40% möglich. Den größten Nutzen haben Frauen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, aber auch Frauen zwischen 40 und 50 und über 70 Jahren profitieren von dieser Untersuchung.

Die Sonographie ist eine Zusatzuntersuchung für die Abklärung unklarer Befunde und bei jüngeren Frauen mit dichtem Brustdrüsengewebe (Abb. 3 - 4). Bei Hochrisikopatientinnen kann in speziellen Fällen zusätzlich eine Kernspintomographie durchgeführt werden.
 

Diagnose nach Biopsie

Zeigen Mammographie und Sonographie klärungsbedürftige Veränderungen im Gewebe, erfolgt eine Biopsie (Vakuum- und/oder Stanzbiopsie). Unter lokaler Betäubung wird eine Gewebeprobe aus der Brust entnommen und histologisch untersucht. Liegt ein Tumor vor, kann er bereits jetzt vorläufig klassifiziert werden (endgültig nach der Operation). Dazu dienen der Malignitätsgrad und das TNM-Schema, das die Tumorgröße (T), den Befall der Lymphknoten (N) sowie das Vorhandensein von Fernmetastasen (M) umfasst. Die Zahlen hinter dem Buchstaben geben das jeweilige Ausmaß an.

Für die Wahl der individuellen Therapie werden zusätzlich prognostische und prädiktive Faktoren berücksichtigt. Prognostische Faktoren weisen auf den zu erwartenden individuellen Krankheitsverlauf hin, prädiktive Faktoren verweisen auf die Möglichkeiten, den Krankheitsverlauf therapeutisch zu beeinflussen.

Hormonrezeptoren beim Mammakarzinom

Mammakarzinomzellen besitzen meistens die klassischen Hormonrezeptoren für Östrogene und Progesteron. Vom Östrogenrezeptor (ER) existieren die Subtypen ER-α und ER-β. Der Progesteronrezeptor (PgR) ist ein Folgeprodukt aktivierter Östrogenrezeptoren. Daneben gibt es den Wachstumsfaktorrezeptor HER-2/neu und verschiedene Rezeptoren mit unklarer klinischer Relevanz. ER und PgR werden immunhistochemisch oder biochemisch bestimmt.

50 bis 60% der prämenopausalen Brustkrebspatientinnen und 70 bis 80% der postmenopausalen Patientinnen sind ER-positiv. Ein ER-positiver Status ist prädiktiv günstiger als ein ER-negativer Status, weil hier ein Ansprechen auf eine endokrine Therapie wahrscheinlich ist. Ist die Patientin auch PgR-positiv (was auf funktionell intakte ER hinweist), liegt die Ansprechrate bei rund 70 bis 80%. Unklar ist bislang, warum nicht alle ER-positiven Tumoren auf eine endokrine Therapie ansprechen. Nicht selten ist ein Primärtumor ER-positiv, während seine Metastasen ER-negativ sind. Möglicherweise findet hier für die Metastasenbildung eine selektive Proliferation ER-negativer Zellen statt.
 

Rezeptorstatus entscheidend für die Therapie

Bei der routinemäßigen pathologischen Untersuchung werden ER, PgR und HER-2/neu bestimmt. Eine endokrine Therapie ist nur sinnvoll bei ER-positiven Tumoren. Dies hat folgenden Hintergrund: Indem Östrogene an den ER binden, können sie über einen komplexen Mechanismus eine Zellproliferation einleiten. Eine Therapie mit Aromatasehemmern, Tamoxifen, Raloxifen (Evista®) oder Fulvestrant (Faslodex®) kann diesen Effekt verhindern.

Eine Überexpression von HER-2/neu auf der Zellmembran wird routinemäßig über eine immunhistologische Bestimmung nachgewiesen und mit einem semiquantitativen Score (0, 1+, 2+, 3+) bewertet. Bei 2+ wird ergänzend die FISH-Methode (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung) angewandt, mit der sich im Genom die Amplifikation des HER-2/neu-Locus nachweisen lässt. Ist dieser Text positiv oder beträgt der Wert 3+, liegt die Indikation für eine Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) vor.

Operation meist brusterhaltend

Bis in die frühen 1980er-Jahre wurde die Brust unabhängig vom Alter der Patientin und der Größe des Tumors radial entfernt (Methode nach Halsted). Erst dann setzte sich die Erkenntnis durch, dass in den meisten Fällen ein brusterhaltender Eingriff (BET) zu gleich guten Therapieergebnissen führt. Heute wird in mehr als zwei Dritteln aller Fälle brusterhaltend operiert. In Brustkrebszentren (s. Kasten) liegt die Rate bei knapp 80%. Ein BET ist möglich, wenn der Tumor

• klein ist (in der Regel unter 2 cm),
• relativ klein ist (Verhältnis zur Größe der Brust) und
• nicht in Haut- oder Muskelgewebe eingewachsen ist.

Dabei wird außer dem Tumor ein Sicherheitssaum aus gesundem Gewebe entnommen (Lumpektomie). Ist der Tumor größer, wird meist ein Segment oder ein Viertel der Brust entfernt werden (Segmentektomie, Quadrantektomie), doch kann der Tumor in einigen Fällen durch eine neoadjuvante Chemotherapie so verkleinert werden, dass brusterhaltend operiert werden kann.

Sentinel-Methode

Um festzustellen, ob Krebszellen bereits in das Lymphsystem vorgedrungen sind, werden während der Operation die Lymphknoten aus der Achselhöhle entfernt und feingeweblich untersucht. Dabei werden Lymph- und Nervenbahnen durchtrennt, was zu Schmerzen und unangenehmen Stauungen der Lymphflüssigkeit im Arm mit Taubheitsgefühl und Bewegungseinschränkungen führen kann.

Auf der Suche nach einem schonenderen Verfahren wurde die Sentinel-Methode entwickelt. Dabei wird zunächst nur der erste Lymphkoten in der Achselhöhle, der Wächterlymphknoten (sentinel lymph node), entfernt. Wenn dieser nicht befallen ist, sind es die darunter liegenden Lymphknoten mit großer Wahrscheinlichkeit auch nicht und werden deshalb nicht entfernt werden. Die Sentinel-Methode wird in Deutschland noch nicht routinemäßig angewandt.
 

Bestrahlung nach chirurgischem Eingriff

Nach jeder brusterhaltenden Operation oder bei unvollständig entfernten Tumoren wird eine Bestrahlung durchgeführt, um Lokalrezidive zu vermeiden. Drei bis sechs Wochen nach der Operation wird über einen fünf- bis sechswöchigen Zyklus hinweg fünfmal pro Woche bestrahlt. Die Gesamtstrahlendosis liegt bei 45 bis 55 Gray, die Einzeldosis also bei weniger als zwei Gray. Eine Bestrahlung dauert rund zwei Minuten und verursacht sonnenbrandähnliche Symptome. Ein neuer Ansatz ist die intraoperative Bestrahlung (Targeted Intraoperative Radiotherapy), die bereits während des Eingriffs erfolgt.