O. Hülsmann, A. Ströhle, M. Wolters, A. HahnSelen

Selen – nicht nur ein Antioxidans

Das zur Gruppe der Chalkogene (Erzbildner) zählende Selen findet sich in Pflanzen vorzugsweise in Form von Selenomethionin, während im tierischen Organismus Selenocystein dominiert. Der Selengehalt pflanzlicher Lebensmittel hängt stark vom Selengehalt des Bodens ab, der in Deutschland grundsätzlich als niedrig einzustufen ist. Tiere hingegen akkumulieren Selen auch aus selenarmem Futter und Wasser, so dass proteinreiche tierische Lebensmittel die Hauptselenquelle des Menschen darstellen.

Gute Quellen sind daher Leber, Muskelfleisch und Fisch, aber auch Nüsse und Hülsenfrüchte tragen zur Versorgung bei. Die Bioverfügbarkeit des Selens wird wesentlich von dessen Bindung beeinflusst und liegt im Mittel bei etwa 80 %. Während bei aminosäuregebundenen Formen keine wesentlichen Interaktionen mit anderen Nahrungsbestandteilen zu erwarten sind, erhöhen physiologische Dosen an Vitamin C [44] die Bioverfügbarkeit von Selenit, während die gleichzeitige Aufnahme pharmakologischer Mengen (≥ 1 g) [55] bzw. eine sehr niedrige Tageszufuhr (20 mg/d) [42] die Aufnahme herabsetzt.

Nach ihrer Absorption gelangen die verschiedenen Selenverbindungen über die Pfortader zur Leber. Selenomethionin wird hier in Selenocystein umgewandelt bzw. direkt anstelle von Methionin in Proteine eingebaut. Alle funktionell bedeutsamen selenhaltigen Proteine enthalten ausschließlich Selenocystein. Selenomethionin fungiert dagegen als Selenspeicher, dessen Größe unmittelbar von der Zufuhr mit der Nahrung bestimmt wird und – im Gegensatz zur Selenocysteinsynthese – keinen Regulationsmechanismen unterliegt [24].

Bislang wurde über ein Dutzend selenocysteinhaltiger Proteine identifiziert; die wichtigsten sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die bekannteste Funktion erfüllt Selen als essenzieller Bestandteil des Enzyms Glutathionperoxidase. Hiervon sind bislang vier verschiedene Isoenzyme identifiziert, die in unterschiedlichen Geweben exprimiert werden. Die Glutathionperoxidase ist ein zentrales Element bei der antioxidativen Abwehr, wo ihr bei der Eliminierung von Lipidperoxiden eine wichtige Bedeutung zukommt (Abb. 1).

Auch die Familie der Thioredoxinreduktasen ist in die antioxidative Abwehr eingebunden und an der Reduktion von Disulfidbrücken beteiligt. Selen ist außerdem Cofaktor des Enzyms Jodthyronin-5-Dejodase, die in drei unterschiedlichen Isoformen vorliegt. Dejodasen katalysieren die Abspaltung von Jodid aus dem Ringsystem des Thyroxins (T4). Hierdurch sind sie an der Bildung des aktiven Schilddrüsenhormons Trijodthyronin (T3) beteiligt. Ferner dient die Typ-III-Dejodase der Inaktivierung von T4, indem bei der Jodsubtraktion reverse T3 (rT3) entsteht. Daneben existieren weitere selenhaltige Proteine, deren Funktionen im Stoffwechsel bisher nicht vollständig geklärt sind. Hierzu zählen u. a. das Plasma-Selenoprotein P und das Muskelselenoprotein W [24].

Diese unterschiedlichen molekularen Funktionen begründen die vielfältigen Wirkungen des Selens auf den Organismus. Wie Abbildung 2 zeigt, betreffen diese dosisabhängig neben der antioxidativen Abwehr u. a. das Immunsystem und das Zellzyklusverhalten. Letzteres erklärt die potenziellen therapeutischen Eigenschaften von Selen bei bestimmten Tumorerkrankungen [65].

Selenversorgung der Bevölkerung

Wie in anderen europäischen Ländern sind die Selengehalte der Böden in Deutschland gering, so dass einheimische pflanzliche Lebensmittel wenig zur Versorgung beitragen. Tierfutter wird üblicherweise mit Selen angereichert, zudem akkumulieren Tiere Selen auch bei niedrigen Konzentrationen aus dem Futter, so dass vor allem proteinreiche tierische Lebensmittel zu den Hauptquellen für Selen gehören [38]. Über die Höhe des Selenbedarfs besteht keine Klarheit. Es wird deshalb nur ein Schätzwert für die wünschenswerte Zufuhr von 30 bis 70 µg/d bei Erwachsenen angegeben [14]. Diese Werte orientieren sich an der Aktivität der Glutathionperoxidase und dem Fehlen eindeutiger Zeichen eines Selenmangels bei langfristiger Zufuhr in diesem Bereich. So wurde die mittlere tägliche Selenaufnahme von Frauen in Deutschland mit 30 µg/d und von Männern mit 41 µg/d berechnet [17]. Damit erfüllt die Selenaufnahme in Deutschland bei der Mehrzahl der Bevölkerung lediglich die Minimalanforderungen, so dass Teile der Bevölkerung marginal versorgt sind. Im Allgemeinen gelten insbesondere ältere Personen als häufig von Selendefiziten betroffen [52].

Die zur Erzielung protektiver Effekte benötigte Selenmenge ist wahrscheinlich deutlich höher als die aktuelle Zufuhrempfehlung. Von entscheidender Bedeutung sind in diesem Zusammenhang die Blut- und Gewebekonzentrationen, die mit einer bestimmten Selenzufuhr erreicht werden. Bei der in Deutschland realisierten Aufnahme von 30 bis 40 µg/d wurden im Rahmen der VERA-Studie durchschnittliche Serumkonzentrationen von 82 µg/l bei Männern und 83 µg/l bei Frauen gemessen [39].

Die maximale Aktivität der Glutathionperoxidase wird bei etwa 95 µg/l erreicht, bei Konzentrationen von >121 µg/l zeigte sich die niedrigste Inzidenz von Krebserkrankungen (s. u.). Für das Erreichen dieser Plasmaspiegel errechneten die Autoren eine optimale Zufuhr von 1,5 µg/kg Körpergewicht und Tag [6]. Dieser Wert liegt um mehr als das Doppelte über der durchschnittlichen Selenaufnahme in Deutschland von 0,67 µg/kg täglich [38]. In Abbildung 3 sind die mittleren Serum- bzw. Plasmakonzentrationen von Selen aus Kollektiven verschiedener Länder in Relation gesetzt zu dem Selenspiegel für eine optimierte Aktivität der Glutathionperoxidase und dem Wert aus der NPC-Studie.

Selen in der Krebsprävention

Zwischen der Selenzufuhr und dem Auftreten von Krebserkrankungen bestehen deutliche Zusammenhänge. So waren beispielsweise in einer Fall-Kontroll-Studie niedrigere Selenkonzentrationen im Serum mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert [76]. Diese Korrelation war bei Krebs der Verdauungsorgane und der Prostata am deutlichsten. Auch andere Studien zeigten ein erhöhtes Krebsrisiko bei niedrigen Plasma- oder Serumspiegeln an Selen [21, 27, 57] sowie bei niedrigen Plasmakonzentrationen von Selenoprotein P [48].

Diese epidemiologischen Beobachtungen konnten in verschiedenen großen Interventionsstudien untermauert werden. So führte die Anreicherung von Speisesalz mit Natriumselenit über einen Zeitraum von acht Jahren in der Stadt Qidong (China) zu einer um 46% niedrigeren Inzidenz von Leberkrebs, während sie in den umliegenden Orten ohne Anreicherung auf hohem Niveau blieb. Die Selenzufuhr durch das Salz betrug 30 – 50 µg/d. Nach Beendigung der Anreicherung stieg die Krebsinzidenz wieder an [77].

Die "Linxian-Studie" in China – in dieser Region ist die Mortalität an Oesophaguskrebs eine der höchsten weltweit – zeigte einen protektiven Effekt durch die Gabe einer Antioxidanzien-Kombination mit täglich 50 µg Selen, 15 mg Beta-Carotin und 30 mg Vitamin E. In der Gruppe, die diese Nährstoffkombination erhielt, sank die Gesamtsterblichkeit um 9% und die Krebssterblichkeit um 13%. Andere Vitamine und Mineralstoffe hatten keinen Einfluss [3].

Bei den Ergebnissen dieser Studie, die gerne als Beleg einer anticancerogenen Wirkung von Antioxidanzien allgemein, insbesondere aber von Selen, zitiert wird, ist zu bedenken, dass das untersuchte Kollektiv einen sehr schlechten Versorgungsstatus aufwies. Die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf die Bedingungen in den Industrienationen ist deshalb fraglich.

Aufschluss über die Wirkungen einer Selensupplementierung bei einem gut versorgten Kollektiv lieferte dagegen die "Clark-Study". An dieser Untersuchung nahmen 1312 Patienten teil, die bereits wegen Nichtmelanom-Hautkrebs behandelt worden waren. Sie erhielten 10 Jahre lang 200 µg/d Selen oder ein Placebo. In der Verumgruppe sank die Gesamtsterblichkeit an Krebs um 50%, das Auftreten von Prostatakrebs reduzierte sich um 63%, das von Dickdarmkrebs um 58% und die Lungenkrebsinzidenz ging um 46% zurück; ein Einfluss auf die Hautkrebsinzidenz zeigte sich jedoch nicht [5].

Dieses Ergebnis ist insofern besonders bemerkenswert, weil die durchschnittlichen Plasmaspiegel im untersuchten Kollektiv zu Studienbeginn mit 114 µg/l bereits deutlich über den in Deutschland ermittelten Konzentrationen von 82 bzw. 83 µg/l lagen. Dabei zeigte sich der größte Effekt in der Gruppe mit den niedrigsten Selenspiegeln, wohingegen eine Supplementation bei Plasmakonzentrationen von >121 µg/l mit einer um 20% erhöhten Krebsinzidenz im Vergleich zur Placebogruppe verbunden war [18].

Aus den vorliegenden Daten wurde gefolgert, dass eine in Bezug auf das Krebsrisiko optimale Selenkonzentration im Plasma bei etwa 120 µg/l liegt, wofür eine Gesamtzufuhr von ca. 1,5 µg Se/kg Körpergewicht und Tag erforderlich wäre [6]. Hierzulande könnte demnach eine moderate Supplementation möglicherweise zur Reduzierung des Krebsrisikos beitragen. Die antikanzerogene Wirkung von Selen beruht auf mehreren Mechanismen (s. Kasten "Diskutierte antikanzerogene Effekte von Selen"), wobei das Spurenelement sowohl auf die Initiations- als auch die Promotionsphase Einfluss nimmt.

Toxizität von Selen

Zusätzliche Selengaben bedürfen allerdings nicht nur im Hinblick auf ihre potenziell präventiven Effekte einer kritischen Bewertung, sondern auch im Hinblick auf die mögliche Toxizität des Spurenelementes. Gemeinhin gilt Selen klassischerweise als ein Spurenelement mit vergleichsweise geringer therapeutischer Breite. Allerdings wird die Toxizität von Selen häufig weit überschätzt. Langfristig zeigen sich selbst bei einer täglichen Selenzufuhr von bis zu 850 µg keine unerwünschten Wirkungen. Dieser Wert wurde daher als no observed adverse effect level (NOAEL) etabliert.

Unter Berücksichtigung eines zusätzlichen Sicherheitsfaktors wurde hieraus ein tolerable upper intake level (UL) von 300 µg Selen pro Tag abgeleitet. Diese Menge sollte insgesamt vom Gesunden ohne medizinische Indikation nicht überschritten werden [62], wobei dies die Gesamtzufuhr aus allen Selenquellen (Nahrung plus Supplemente) darstellt. Liegt die Zufuhr mit der Nahrung bereits sehr hoch, wie dies beispielsweise in den USA häufig der Fall ist, sollte die supplementierte Dosis reduziert werden. Deshalb wurde für die Aufnahme aus Supplementen eine Obergrenze in Höhe von 150 µg Selen pro Tag vorgeschlagen.

Von einer Ergänzung in dieser Höhe sind keine negativen Effekte zu erwarten [23]. Das Bundesinstitut für Risikobewertung empfiehlt demgegenüber eine Obergrenze für den Selengehalt in Nahrungsergänzungsmitteln von 30 µg pro Tagesdosis, da nach Ansicht der Institution zu wenige Daten zur üblichen Zufuhr und zum potenziellen Risiko einer höheren Aufnahme vorliegen würden [16]. Dieser Vorschlag, der im Übrigen keinen rechtsverbindlichen Charakter besitzt, ist im Hinblick auf die deutsche Versorgungssituation als zu niedrig anzusehen.

Zink – ein multifunktionelles Spurenelement

Mit einem Gesamtkörperbestand von etwa zwei Gramm zählt Zink zu den quantitativ bedeutsamsten Spurenelementen. Für die Zinkversorgung sind vor allem Lebensmittel tierischer Herkunft von Bedeutung. Gute Zinkquellen sind Muskelfleisch, Geflügel, Hartkäse, Innereien sowie einige Fische und Schalentiere. Aber auch Vollgetreide, Hülsenfrüchte, Nüsse und Samen enthalten vergleichsweise hohe Mengen.

Ähnlich wie bei Eisen (siehe Teil 5 dieser Beitragsserie, DAZ Nr. 8/2005 S. 52 f.) wird der Beitrag eines Nahrungsmittels zur Zinkversorgung weniger von seinem absoluten Zinkgehalt bestimmt als vielmehr von der Anwesenheit absorptionshemmender und -fördernder Faktoren. Vor allem in pflanzlichen Lebensmitteln ist die Ausnutzung von Zink durch verschiedene Inhaltsstoffe herabgesetzt. So vermindert z. B. Phytinsäure durch Bildung unlöslicher Zink-Komplexe die Absorption. Auch Phosphat, einzelne Ballaststofffraktionen (Cellulose, Hemicellulosen und Lignin) sowie Casein beeinträchtigen die Zinkabsorption.

Auch Calcium hat einen negativen Einfluss auf die Zinkabsorption, indem es die hemmende Wirkung von Phytat verstärkt [36]. In wässrigen Lösungen wird die Absorption von Zink durch anorganisches Eisen erniedrigt, wenn beide in Höhe von 25 mg enthalten sind [68]. Keine gegenseitige Hemmung wurde dagegen bei Aufnahme physiologischer Dosierungen von 2 – 5 mg sowie aus kompletten Mahlzeiten festgestellt [60, 10, 71]. Allgemein erhöhen tierisches Protein sowie Histidin die Absorption [40], ein positiver Einfluss wurde auch für Inulin gezeigt [12, 8].

Nach der Absorption, die vorwiegend im Jejunum und Ileum erfolgt (siehe Kasten "Mechanismus der intestinalen Absorption von Zink"), gelangt das Spurenelement an Albumin gebunden zu den Zielzellen. Insbesondere die Leber, das Muskelgewebe, die Retina und die Iris des Auges sowie die männlichen Reproduktionsorgane weisen hohe Konzentrationen an Zink auf.

Als Cofaktor und integraler Bestandteil von mehr als 300 Enzymen – insbesondere aus der Gruppe der Oxidoreduktasen und Hydrolasen – ist Zink an nahezu allen Lebensvorgängen beteiligt. Tabelle 2 zeigt eine Auswahl Zink-abhängiger Enzyme. In Metalloenzymen bildet Zink koordinative Bindungen aus und ist vielfach im aktiven Zentrum der Enzymproteine lokalisiert. Hier interagiert das Spurenelement direkt mit dem Substrat und polarisiert dieses oder tritt über ein gebundenes Molekül Wasser mit diesem in Kontakt und erleichtert dessen Umwandlung.

Aufgrund seiner Eigenschaft, verschiedene Oxidationsstufen ausbilden zu können, ermöglicht Zink die Übertragung von Elektronen. Dies erklärt die Tatsache, dass viele Oxidoreduktasen zinkhaltig sind. Neben seiner intrinsischen katalytischen Aktivität kann Zink als Struktur gebendes Element von Enzymen fungieren und zur Stabilisierung des Holoenzym-Komplex beitragen. So ist das Spurenelement z.B. in der Lage, tetraedrische Bindungen mit Histidyl- und Cysteinylresten auszubilden und dadurch den Zusammenhalt der verschiedenen Untereinheiten von Enzymen zu gewährleisten [54].

Neben seiner Funktion als Enzymaktivator ist Zink integraler Bestandteil DNA-bindender Proteine. Solche Transkriptionsfaktoren enthalten in ihrer DNA-Bindungsdomäne typische schleifenartige Erscheinungen, weshalb auch von "Zinkfingern" gesprochen wird. Sie entstehen durch Komplexierung eines Zink-Atoms und bilden eine Alpha-Helix- oder Beta-Faltblattstruktur aus, wodurch die Bindung an die entsprechenden DNA-Abschnitte ermöglicht wird. Abhängig von der Ausrichtung der Zinkatome im Protein können auch andersartige räumliche Strukturen entstehen, die als "Zinkcluster" und "Zinktwist" (Zinkdrehungsproteine) bezeichnet werden [72].

Bekannte Beispiele für letztere sind die Steroidrezeptoren wie etwa der Glucocorticoid- [20] und Östrogenrezeptor [59]. Unabhänig von diesen Funktionen scheint Zink auch indirekt an der Genexpression beteiligt zu sein, indem es über den Histongehalt des Chromatins die Transkription beeinflusst [54]. Weiterhin ist Zink am Insulinstoffwechsel beteiligt, wo es mit dem Peptidhormon koordinative Komplexe ausbildet, die in Form von Hexameren die Speicherform des Hormons darstellen [15].

Besondere Beachtung verdienen die immunmodulatorischen Effekte von Zink. So ist die Bildung von Thymulin, ein für die T-Lymphozyten-Reifung essenzielles Peptid, ein zinkabhängiger Prozess [50]. Zudem verfügt Zink über antioxidativ wirksame Effekte, da es an verschiedene Moleküle binden kann ("site-specificantioxidans"), und diese so vor einer oxidativen Modifikation bewahrt [4, 49].

Zinkversorgung der Bevölkerung

Die früher in Deutschland geltenden Empfehlungen für die Zinkzufuhr von 15 mg/d für Männer und 12 mg/d für Frauen wurden im Jahr 2000 auf 10 mg/d bzw. 7 mg/d gesenkt. Die Zahlen basieren auf einer angenommenen Absorptionsrate von 30% [14], aus kompletten Mahlzeiten wurden jedoch wiederholt deutlich niedrigere Absorptionsraten im Bereich von 20 bis 25% ermittelt [32, 74, 8, 41]. Aufgrund dieser Ergebnisse ist möglicherweise davon auszugehen, dass die geltenden Zufuhrempfehlungen für Teile der Bevölkerung zu niedrig sind.

Diese Annahme wird durch ältere Bilanzstudien gestützt, die bei Männern und Frauen wiederholt negative Zinkbilanzen trotz einer Zufuhr in Höhe der aktuellen Empfehlungen zeigten [25, 33, 31] und in denen Mangelsymptome wie schuppige Haut bei einzelnen Probanden trotz positiver Zinkbilanz auftraten [35]. Aufgrund der niedrigen Bioverfügbarkeit aus Getreideprodukten und den höheren obligatorischen Verlusten bei ausschließlich pflanzlicher Kost von bis zu 4 mg/d [37] benötigen Vegetarier möglicherweise sogar eine bis zu 50% höhere Zufuhr an Zink [34].

Im Durchschnitt nehmen Männer 10 bis 14 mg/d und Frauen 9 bis 12 mg/d auf, die Versorgung wurde deshalb als gesichert bezeichnet [13]. Diese Schlussfolgerung muss vor dem Hintergrund der genannten Ergebnisse jedoch in Frage gestellt werden. Risikogruppen für eine unzureichende Zufuhr sind Vegetarier, Leistungssportler, Kinder und Jugendliche sowie insbesondere ältere Menschen [56]. Da bis heute jedoch kein zuverlässiger Indikator für den Zinkstatus etabliert wurde (siehe Kasten "Bestimmung der Zinkversorgung vielfach ohne Aussagekraft"), ist eine routinemäßige Überprüfung potenziell gefährdeter Personen nicht möglich.

Zink und Infektionskrankheiten

Eine Aktivierung des Immunsystems führt zu einem erhöhten Bedarf an Zink [19]. Umgekehrt ist bereits ein leichter Zinkmangel mit einer eingeschränkten Immunantwort und somit einer erhöhten Infektanfälligkeit bei Mensch und Tier verbunden [9]. Die Supplementation von Zink bei Erkältungskrankheiten unabhängig vom jeweiligen Versorgungszustand zeigte jedoch widersprüchliche Ergebnisse. So zeigten verschiedene Studien, in denen Zink beim Auftreten der ersten Anzeichen für eine Infektion alle zwei bis drei Stunden verabreicht wurde (jeweils ca. 13 mg) eine signifikant verkürzte Krankheitsdauer in den Verumgruppen im Vergleich zum jeweiligen Placebo.

Die Auswirkungen auf die Schwere der Erkältung waren allerdings uneinheitlich [51, 46]. In einer weiteren Studie fand sich selbst bei Gabe von 23 mg Zink alle zwei Stunden zwar eine geringfügig vermindernde Wirkung auf die Ausprägung der Erkältungssymptome, jedoch hatte die Behandlung keinen Einfluss auf die Dauer im Vergleich zur Placebogruppe [67]. Niedrige Dosierungen zeigten übereinstimmend keine Auswirkung auf die Krankheitsdauer. Die Gabe von ca. 5 mg Zink, ebenfalls in Abständen von 1 – 3 Stunden, hatte weder auf die Dauer noch auf die Schwere der Erkältung einen Einfluss [75, 70].

Aufgrund der widersprüchlichen Ergebnisse und der durchweg extrem hohen Dosierungen von ca. 60 bis 140 mg/d Zink in Studien, die vereinzelt einen positiven Effekt zeigten, kann der Einsatz einer Zinksupplementation bei Erkältungskrankheiten nicht generell empfohlen werden. Da diese Dosierungen langfristig betrachtet bereits im toxikologisch relevanten Bereich liegen, bietet sich die Zinkgabe in dieser Hinsicht ohnehin nur als kurzfristige Maßnahme an. Ob physiologische Dosierungen von Zink in vivo über den Ausgleich einer unzureichenden Versorgung hinaus immunstimulatorische Effekte ausüben, ist nicht geklärt.

Negative Auswirkungen einer hohen Zufuhr

Bisher wenig Beachtung findet die Tatsache, dass höhere Dosierungen an Zink gesundheitlich nicht immer unbedenklich sind. Erste negative Wirkungen einer hohen Zinkzufuhr betreffen den Kupferstoffwechsel. Bereits bei Zinkdosierungen ab 18 mg/d kann die Kupferabsorption reduziert sein. Allerdings wurde in Studien über mehrere Wochen kein negativer Effekt auf den Kupferstatus bis zu einer Zinkzufuhr von 50 mg/d gefunden. Dieser Wert gilt als NOAEL (no observed adverse effect level) des Spurenelementes, also als Dosis, bei der noch keine Nebenwirkungen beobachtet werden.

Demgegenüber kann die tägliche Gabe von 75 mg Zink zu einer Störung der Kupferverwertung führen, was therapeutisch bei Morbus Wilson – einem genetischen Defekt des Kupferstoffwechsels mit exzessiver Kupferspeicherung in der Leber – genutzt wird. Als oberer Wert einer langfristig (lebenslang) sicheren Zufuhr (tolerable upper intake level UL) gilt eine Aufnahme von 25 mg/d Zink [63]. Dieser Wert sollte von gesunden Personen ohne besonderes Erfordernis nicht überschritten werden und muss die Gesamtaufnahme aus Nahrung und Supplementen berücksichtigen.

In bestimmten Fällen kann jedoch gerade auch die Zufuhr höherer Zinkdosierungen therapeutisch von Nutzen sein. Sie sollte jedoch immer nur unter ärztlicher Kontrolle erfolgen. Ein Beispiel hierfür ist die diätetische Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD). Hier konnte in einer gut kontrollierten Studie gezeigt werden, dass die Gabe von 80 mg/d Zink (als Zinkoxid) das Voranschreiten der – sonst praktisch nicht therapierbaren – Erkrankung hemmt [1]. Um die potenzielle Toxizität des Zinks zu kompensieren, wurden allerdings gleichzeitig 2 mg/d Kupfer verabreicht. Die Studienteilnehmer zeigten unter diesen Bedingungen keine Anzeichen einer Zinkintoxikation.