Starke CRP-Senkung = Atherosklerose-Bremse?

Intensive und moderate Statintherapie wurden in zwei Studien verglichen: PROVEIT (The Pravastatin or Atorvastatin and Infection Therapy) und REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). Die intensive Statintherapie bestand aus täglich 80 mg Atorvastatin, die moderate aus 40 mg Pravastatin. Die intensive Statintherapie verringerte die kardiovaskuläre Ereignisrate und verzögerte das Fortschreiten der Atherosklerose mehr als die moderate. Dabei sank die Konzentration von LDL-Cholesterin und C-reaktivem Protein (CRP), dem stabilsten und zuverlässigsten Laborparameter einer systemischen Entzündung, in beiden Studien mit der intensiven Statintherapie stärker als mit der moderaten.

In einer nachträglichen Analyse der REVERSAL-Ergebnisse wurde der Frage nachgegangen, ob die CRP-Verringerung einen unabhängigen Beitrag zur stärkeren Atherosklerose-Verzögerung unter der intensiveren Statintherapie leistet. Theoretisch ist nämlich eine direkte antientzündliche Wirkung der Statine oder eine indirekte durch Absenken atherogener Lipoproteine denkbar.

Ultraschall im Koronargefäß

In der randomisierten, doppelblinden REVERSAL-Studie bekamen 249 Patienten mit angiographisch dokumentierter Koronarerkrankung Pravastatin (moderate Behandlung) und 253 Patienten Atorvastatin (intensive Behandlung). Alle unterzogen sich vor und nach 18 Monaten Statintherapie der Ultraschallmessung in einem Koronargefäß mit einer Stenose von mindestens 20%.

Die intravaskuläre Ultraschalluntersuchung ist eine genaue Messmethode für das Fortschreiten einer Atherosklerose. Endpunkte waren die Veränderung im gesamten und im prozentualen Atheromvolumen. Diese Endpunkte wurden als abhängige Variablen zur Veränderung im CRP-, LDL-Cholesterin-, Nicht-HDL-Cholesterin- und Apolipoprotein-B-100-Spiegel in Beziehung gesetzt.

Die Patienten waren durchschnittlich 56 Jahre alt. 78% waren Männer. Zu Beginn – nach vier bis zehn Wochen ohne Statin – hatten alle Patienten einen LDL-Cholesterin-Spiegel zwischen 125 und 210 mg/dl.

Intensive Therapie senkt Lipoproteine und CRP stärker

Anfangs betrug der LDL-Cholesterin-Spiegel durchschnittlich 150 mg/dl, der Nicht-HDL-Cholesterin-Spiegel 190 mg/dl und das geometrische Mittel des CRP-Spiegels 2,9 mg/l. Nach 18 Monaten Statintherapie war der LDL-Cholesterin-Spiegel auf durchschnittlich 95 mg/dl gesunken (mit moderater Therapie auf 110 mg/dl und mit intensiver auf 79 mg/dl), der Nicht-HDL-Spiegel auf 125 mg/dl (143 mg/dl bzw. 108 mg/dl) und das geometrische Mittel des CRP-Spiegels auf 2,3 mg/dl (von 3,0 mg/dl auf 2,9 mg/dl und von 2,8 mg/dl auf 1,8 mg/dl).

In der Atorvastatin-Gruppe wurden LDL-Cholesterin, Nicht-HDL-Cholesterin und CRP also signifikant stärker gesenkt als in der Pravastatin-Gruppe. Gleichzeitig schritt die Atherosklerose, gemessen am gesamten und am prozentualen Atheromvolumen, mit der Atorvastatin-Therapie langsamer fort als mit der Pravastatin-Therapie.

Schwache Beziehung zwischen Lipoprotein- und CRP-Veränderung

Zwischen der prozentualen Verringerung von LDL-Cholesterin- und CRP-Konzentration bestand nur für die Gesamtgruppe – nicht für die Pravastatin- oder Atorvastatin-Gruppe – eine schwache, aber signifikante Korrelation. Dasselbe galt für den Zusammenhang zwischen der Veränderung anderer atherogener Lipoproteine, wie Nicht-HDL-Cholesterin und Apolipoprotein B-100, und der Veränderung des CRP-Spiegels.

CRP-Veränderung: unabhängiger Faktor für die Atherosklerose-Geschwindigkeit

Die Univariantanalyse ergab eine Korrelation zwischen der prozentualen Veränderung von LDL-Cholesterin, CRP, Apolipoprotein B-100 und Nicht-HDL-Cholesterin einerseits und der Progressionsrate der Atherosklerose andererseits. Den engsten Zusammenhang zur Verzögerung der Atherosklerose wies die Verringerung des LDL-Cholesterins auf (Korrelationskoeffizient 0,12 für Gesamt- und 0,14 für prozentuales Atheromvolumen). Die Verringerung des CRP-Spiegels hatte einen signifikanten, ähnlich starken Zusammenhang zur Progressionsrate der Atherosklerose (Korrelationskoeffizient 0,11).

Die Multivariantanalyse bestätigte einen signifikanten Zusammenhang der meisten Parameter, auch des CRP, zur Atherosklerose-Progressionsrate. Demnach korreliert die Verringerung des Entzündungsparameters CRP unter Statinen unabhängig von der Verringerung atherogener Lipoproteine mit einer Verzögerung der Atherosklerose.

Bei stärkster CRP-Absenkung Rückgang des Atheroms

Stärkere Absenkungen des LDL-Cholesterin-Spiegels gingen mit langsamerer Atherosklerose einher. Dasselbe galt für stärkere CRP-Absenkungen mit der Besonderheit, dass das Atherom unter den größten CRP-Absenkungen sogar zurückging. Patienten mit überdurchschnittlich großen LDL-Cholesterin- und CRP-Absenkungen unter der Statintherapie hatten eine signifikant langsamere Atherosklerose als Patienten mit unterdurchschnittlichen Absenkungen der beiden Parameter.

Demnach spielt die Verringerung des Entzündungsparameters CRP eine unabhängige Rolle bei der Verzögerung der koronaren Atherosklerose durch Statine. Bestätigt sich diese Beobachtung in weiteren Studien, könnte CRP ein zusätzlicher wichtiger Zielparameter der Statintherapie werden.