Arzneimittel und Therapie

Kausale Therapie bei Opioid-induzierter Obstipation

Die Ergebnisse einer Phase-IIb-Studien zeigen, dass der selektive Opioid-Rezeptorenblocker Alvimopan die Anzahl der Stuhlgänge bei Patienten, die an einer Opioid-induzierten Darmverstopfung litten, im Vergleich zu Plazebo signifikant erhöhte, wie aus einer Pressemitteilung von GlaxoSmithKline und Adolor Corporation hervorgeht.

Die Firmen hoffen, dass Alvimopan 2008/2009 unter dem Handelsnamen Entrareg® auf den Markt kommen könnte. Im März 2004 hat Alvimopan für den Einsatz beim postoperativen Ileus von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA den Fast-track-Status erhalten, der ein beschleunigtes Test- und Zulassungsverfahren des Wirkstoffes sicherstellen soll.

Opioid-Rezeptoren im Darm blockieren

Patienten, die regelmäßig Opioide einnehmen, um Tumorschmerzen oder andere chronische Schmerzen zu bekämpfen, leiden häufig unter einer Opioid-induzierten Obstipation, denn die Opioide hemmen auch die Darmaktivität. Mit Alvimopan wurde ein Wirkstoff entwickelt, der einen postoperativen Ileus kausal therapieren könnte: Alvimopan verhindert periphere Wirkungen opioidartiger Analgetika, denn es blockiert selektiv die im Darm zahlreich vorhandenen Opioid-Rezeptoren. In einer multizentrischen, randomisierten Studie wurden an 522 Patienten, die an chronischen Schmerzen und an einer Opioid-induzierten Darmverstopfung litten, folgende drei Therapieregime doppelblind und plazebokontrolliert miteinander verglichen: 0,5 mg Alvimopan zweimal täglich, 1 mg Alvimopan einmal täglich und 1 mg Alvimopan zweimal täglich. Alle drei Therapieregime hatten statistisch signifikante Wirkungen auf die primären und sekundären Studienendpunkte im Vergleich zur Plazebo-Gruppe.

Postoperative Darmatonie signifikant verkürzt

Der primäre Studienendpunkt war die Veränderung der wöchentlichen Frequenz des Stuhlgangs innerhalb der ersten drei Wochen des sechswöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zum Zeitraum vor der Behandlung. Der Ausgangsparameter für alle drei Gruppen lag bei etwa einem Stuhlgang pro Woche. Die durchschnittliche wöchentliche Änderung gegenüber dem Ausgangsparameter betrug in den ersten drei Wochen 3,36 Stuhlgänge bei der Dosierung 0,5 mg Alvimopan zweimal täglich, 3,29 Stuhlgänge bei der Gabe von 1 mg Alvimopan einmal täglich und 4,17 bei der Gruppe, die 1 mg Alvimopan zweimal täglich erhielt. Bei der Plazebo-Gruppe konnte man eine Steigerung von 1,65 Stuhlgängen feststellen. Alle drei Behandlungsgruppen unterschieden sich statistisch signifikant von der Plazebo-Gruppe. Diese Veränderungen wurden schon in der ersten Behandlungswoche erkennbar und während des sechswöchigen Behandlungszeitraums beibehalten. Nach Absetzen der Medikation fiel die Anzahl der Stuhlgänge wieder auf das Niveau der Ausgangssituation zurück. ck

Analgetische Wirkung der Opioide nicht beeinflusst

Da Opioid-Rezeptoren in vielen Organen exprimiert werden, sind auch die Wirkungen der Opioid-Analgetika vielfältig. Insbesondere die Darmmotilität wird durch eine intra- und postoperative systemische Opioid-Analgesie erheblich beeinträchtigt. Diese spastische Obstipation ist bei einer länger andauernden Anwendung von Opioiden eine klinisch bedeutsame Nebenwirkung, die besonders bei chronischer Opiod-Gabe bei Tumorschmerzen fast immer mit Laxanzien behandelt werden muss. Der Einsatz von Nicht-Opioid-Analgetika im postoperativen Schmerzmanagement verkürzt zwar die Dauer der Darmatonie, die analgetische Potenz ist aber oft nicht ausreichend. Daher werden selektive m-Rezeptoren-spezifische Opioid-Antagonisten wie Alvimopan klinisch erprobt. Diese Substanzen blockieren die im Darm zahlreich vorhandenen m-Rezeptoren, können selbst jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht durchbrechen. Das systemisch verabreichte Opioid kann somit im ZNS analgetisch wirksam werden, in der Peripherie trifft es auf bereits mit dem Opioid-Antagonisten besetzten m-Rezeptoren und ist unwirksam.