Krebstherapie aktuell

Mammakarzinom: Endokrine Therapie

Wie Prof. Dr. Kurt Possinger von der Charité Universitätsmedizin Berlin erläuterte, kommt eine antihormonelle Therapie für all diejenigen Brustkrebspatientinnen in Frage, bei denen ein positiver Hormonrezeptorstatus vorliegt, das bedeutet: bei rund zwei Dritteln aller Frauen. Welche endokrine Therapie nun eingeschlagen wird und ob die Hormontherapie mit einer Chemotherapie kombiniert wird, hängt von zahlreichen Faktoren ab. Dazu zählen unter anderem

• Menopausenstatus (prämenopausal, postmenopausal),
• Risikofaktoren (Alter, Familienanamnese),
• Tumorprofil (Lymphknotenbefall, Tumorgröße, Überexpression von HER-2/neu),
• Hormonrezeptorstatus (Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor). Unter Berücksichtigung dieser Faktoren wird nach der Operation eine individuelle Therapie ausgearbeitet. Ziel dieser Therapie ist das Unterbinden des östrogenabhängigen Tumorwachstums, was auf unterschiedlichen Wegen erreicht werden kann.

Prämenopause: im günstigen Fall nur Tamoxifen

Verallgemeinert gilt, dass bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren die antihormonelle Therapie ebenso effektiv ist wie eine Polychemotherapie. Diese globale Aussage muss allerdings differenziert werden. Bei jungen Frauen kann die Hormontherapie mit einer Chemotherapie kombiniert werden, da durch die antiproliferativen Effekte der Zytostatika die endogene Östrogenproduktion zusätzlich blockiert wird. Liegen keine oder nur wenige Risikofaktoren vor, das heißt: Sind Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptorstatus positiv und die Rezeptorkonzentrationen hoch, ist der Primärtumor klein, ist keine HER-2/neu-Überexpression nachweisbar, die Patientin über 40 Jahre alt und sind keine oder nur wenige Lymphknoten befallen, dann kann eine alleinige Hormontherapie genügen. Dabei scheint die Kombination von GnRH-Analoga mit Tamoxifen eine höhere Effektivität zu besitzen als die alleinige Gabe von Tamoxifen.

Werden zytostatische und endokrine Therapien kombiniert, so senken GnRH-Analoga nur bei unter 40-Jährigen das Rückfallrisiko. Bei einer Chemotherapie mit nachfolgender Tamoxifentherapie ist nicht gesichert, ob die zusätzliche Gabe von GnRH-Analoga die Überlebenszeit verlängert.

Postmenopause: Tamoxifen oder Aromatasehemmer?

Lange Zeit galt bei postmenopausalen, Hormonrezeptor-positiven Tumoren eine fünfjährige Tamoxifeneinnahme als Standardtherapie. Seitdem längerfristige Studienergebnisse mit neuen Aromataseinhibitoren vorliegen, hat sich die Situation dahingehend geändert, dass auch in der Postmenopause die endokrine Therapie individuell gestaltet werden sollte. Dazu machte Possinger folgende Aussagen:

• Aromatasehemmer sind bei Östrogen- und Progesteronrezeptor-positiven sowie HER-2/neu-negativen Tumoren etwas besser als Tamoxifen.
• Bei Progesteronrezeptor-negativen und HER-2/neu-positiven Tumoren sind Aromatasehemmer in einzelnen Studien signifikant wirksamer als Tamoxifen.
• Nach fünfjähriger Tamoxifeneinnahme führt der Wechsel zu einem Aromatasehemmer zu einer signifikanten Reduktion des Rückfallrisikos und bei primärem Vorliegen von Lymphknotenmetastasen zu einer signifikanten Mortalitätsreduktion.

Daraus ergeben sich folgende Therapiemöglichkeiten: Sind beim Tumor beide Hormonrezeptoren vorhanden und liegt keine Überexpression von HER-2/neu vor, kann die Therapie mit Tamoxifen begonnen werden, weitergeführt wird sie mit einem Aromatasehemmer. Bei Progesteronrezeptor-negativen und HER-2/neu-positiven Tumoren wird primär ein Aromatasehemmer eingesetzt. Welchem Aromatasehemmer der Vorzug gegeben werden sollte, bezeichnete Possinger zum jetzigen Zeitpunkt als "Glaubenskrieg". Ungeklärt ist bislang, welcher der drei Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol, Exemestan) den größten Benefit aufweist, wie lange der Aromatasehemmer gegeben werden soll, ob es Subpopulationen gibt, die besonders gut auf einen bestimmten Aromatasehemmer ansprechen, und welche Langzeitnebenwirkungen (Knochendichte, Lipidstoffwechsel, kardiale Ereignisse) zu erwarten sind. Präzisere Aussagen könnten erst nach dem Vorliegen neuer Studienergebnisse gemacht werden.

Neue Option: Fulvestrant

Fulvestrant (Faslodex®) erweitert das Spektrum der antihormonellen Therapie und wird in der Second-line-Therapie eingesetzt. Fulvestrant ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Downregulator (SERD). Es bindet mit sehr großer Affinität an Östrogenrezeptoren und blockiert diese vollständig. Außerdem unterbindet Fulvestrant die Dimerisierung der besetzten Östrogenrezeptoren, sodass diese nicht aktiv werden können. Der Fulvestrant-Rezeptor-Komplex ist instabil und wird beschleunigt abgebaut (Downregulation). Im Vergleich zu Tamoxifen hat Fulvestrant keine agonistischen Wirkungen auf den Uterus und ruft keine Hitzewallungen hervor. Von Nachteil ist, dass konstante Wirkspiegel erst nach Wochen erzielt werden.

Darmkrebs: monoklonale Antikörper

Darmkrebs gehört zu den häufigsten Tumorarten. Trotz steigender Inzidenzrate fällt die Mortalitätsrate, was Prof. Dr. Günther Wiedemann, Ravensburg, zu Folge mehrere Ursachen hat. Dies sind

• verbesserte chirurgische Methoden,
• Verbesserung der Früherkennung,
• verbesserte Strahlentherapie,
• verbesserte Chemotherapie.

Relativ neu im chemotherapeutischen Arsenal sind der monoklonale Antikörper Cetuximab (Erbitux®), der bei Nachweis einer Überexpression von EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) in der Second-line-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms eingesetzt werden kann, sowie der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®), der mit einem 5-Fluorouracil-haltigen klassischen Zytostatikaregime kombiniert wird. Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter Antikörper. Er erkennt freien VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) und verhindert dessen Bindung an seinen Rezeptor. Dadurch wird die Bildung neuer Blutgefäße gehemmt und der Tumor "ausgehungert". Bevacizumab darf nicht zu früh nach der Operation gegeben werden, damit die Wunde verheilen kann. Bevacizumab verlängert die Überlebenszeit durchschnittlich um fünf Monate.

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der selektiv an die externe EGFR-Domäne andockt und dadurch die Bindung des natürlichen Liganden verhindert. In der Folge wird die Signalkaskade unterbunden. Die unter der Therapie auftretenden akneähnlichen Hautausschläge sind auf das vermehrte Auftreten von EGFR in der Haut zurückzuführen. Es besteht eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Hautreaktion und der Effektivität der Therapie. In der BOND-Studie wurden Irinotecan (Campto®) und eine Kombination aus Irinotecan plus Cetuximab (Erbitux®) beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom eingesetzt, wobei ein Teil der Patienten bereits mehrere erfolglose Therapien erhalten hatte. Die Kombination verlängerte im Vergleich zur Monotherapie die Zeitspanne bis zum erneuten Progress signifikant.

Sarkome: multimodale Konzepte

Sarkome werden in Knochen- und Weichteilsarkome unterteilt. Sie bilden eine sehr komplexe Tumorgruppe von rund hundert Arten und werden nach ihrem Ursprungsgewebe und Tumortyp differenziert. Sie können in jedem Lebensalter auftreten und erfordern eine interdisziplinäre, hochqualifizierte Therapie, denn Versäumnisse bei der Ersttherapie können nicht mehr aufgeholt werden, so PD Dr. Peter Reichardt, Charité Universitätsmedizin Berlin.

Weichteilsarkome machen rund 1% aller malignen Tumoren aus. Ihre jährliche Inzidenz liegt bei 2 auf 100.000 Einwohner. Sie treten gehäuft an den unteren Extremitäten auf; ihre Ätiologie ist unklar. Sie bedürfen einer multimodalen Therapie, bei der die Tumorentfernung und eine Radiotherapie am wichtigsten sind. Durch die Chemotherapie - eingesetzt werden u. a. Doxorubicin, Epirubicin, Ifosfamid - wird die Gesamtüberlebenszeit nicht beeinflusst, wohl aber die metastasenfreie Zeit. Es gibt aber einzelne Sarkomarten, bei denen spezielle Chemotherapien einen Benefit zeigen; so z. B. der Einsatz von Paclitaxel (Taxol®) bei einem Angiosarkom der Kopfhaut oder die Kombination von Gemcitabin (Gemzar®) und Docetaxel (Taxotere®) bei Leiomyosarkomen.

Sonderfall GIST

Als Paradebeispiel für eine zielgerichtete Therapie nannte Reichhardt die Behandlung eines gastrointestinalen Stromatumors (GIST) mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib (Glivec®). Gastrointestinale Stromatumoren werden den Weichteilsarkomen zugeordnet. Sie treten sehr selten auf, ihre geschätzte Prävalenz liegt bei 10 bis 15 auf 1 Mio. Einwohner. Beim GIST findet sich eine bestimmte Mutation an dem Tyrosinkinase-Rezeptor CD117 (auch: c-kit); es ist eine aktivierende oder "gain of function"-Mutation, die zu einer kontinuierlichen Aktivierung durch die Tyrosinkinase führt. Folge dieser Daueraktivierung ist eine unkontrollierte Zellproliferation.

Ein GIST ist schwierig zu therapieren, da er nicht auf konventionelle Zytostatika und Radiotherapien anspricht. Mit Imatinib kann erstmals eine gezielte Therapie durchgeführt werden, da Imatinib den Angriff der Tyrosinkinase an c-kit hemmt und somit selektiv in das Tumorgeschehen eingreift. Imatinib wirkt rasch und weist hohe Ansprechraten auf. Problematisch sind Imatinib-Resistenzen, die durch Mutationen an der Bindungstasche des Rezeptors entstehen.

Krebsregister in Deutschland

Für Deutschland gibt es bislang kein flächendeckendes Krebsregister. Vollständige Daten liegen für das Saarland und in weitem Umfang für die Länder der ehemaligen DDR vor. Für die weiteren Bundesländer existieren Daten in unterschiedlichem Ausmaß; für Baden-Württemberg besteht kein Krebsregister. Wie Dipl. Ing. Ruediger Doelle vom Robert Koch-Institut Berlin erläuterte, werden in Deutschland jährlich knapp vier Millionen Datensätze gesammelt, die an eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe der Dachdokumentation Krebs weitergeleitet werden. Die aufgearbeiteten Daten werden vom Robert Koch-Institut als zusammenfassendes und bevölkerungsbezogenes Krebsregister Deutschland veröffentlicht. Aktuell liegen die Daten für das Jahr 2000 vor, die Daten für 2002 werden zurzeit aufbereitet.

Risikoanstieg in der zweiten Lebenshälfte

Im Jahr 2000 erkrankten in Deutschland rund 200.000 Männer und knapp 194.000 Frauen an Krebs; rund 108.000 Männer und etwa 100.000 Frauen starben an dieser Erkrankung. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei Männern bei 66, bei Frauen bei 67 Jahren. Im europaweiten Vergleich weist Deutschland eine relativ hohe Krebsinzidenz auf. Krebs ist eine Erkrankung des älteren Menschen. Die altersbezogenen Kurven der Mortalität und Inzidenz steigen zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr steil an (Abb. 1 und 2). Neben diesen allgemeinen Aussagen führte Doelle einige aktuelle Trends auf:

• Magenkrebs: Inzidenz und Mortalität bei Frauen und Männern sinken, was nicht zuletzt auf hygienische Maßnahmen bei der Lagerung und Zubereitung von Speisen zurückzuführen ist.
• Hodenkrebs: Dieser Tumor tritt vor allem bei jüngeren Männern auf; das mittlere Durchschnittsalter beträgt 34 Jahre. Die Inzidenzrate steigt, aber die Mortalitätsrate fällt dank der Chemotherapien mit Cisplatin.
• Melanom: Bei Frauen und Männern steigt bei gleich bleibender Mortalität die Inzidenz, was wahrscheinlich auf bessere Früherkennung und eine größere Sensibilität für Hautveränderungen zurückzuführen ist.
• Lungenkrebs: Die Inzidenz bei Männern ist in den letzten Jahren leicht gefallen, bei Frauen angestiegen. Mortalitäts- und Inzidenzkurven verlaufen parallel. Der Anstieg von Lungentumoren bei Frauen wird mit dem vermehrten Nicotinkonsum begründet.

Dermatotoxizität von Zytostatika

Viele Zytostatika können dermatotoxisch sein und Läsionen an Haut, Schleimhaut, Haaren und Nägeln hervorrufen. Wie Jürgen Barth, Essen, ausführte, ist das Spektrum möglicher Hautreaktionen groß und kann Krankheitsbilder wie Flush, Dermatitis, Pruritus, Bestrahlungsdermatitis, Urtikaria, akrales Erythem, Hand-Fuß-Syndrom, Steven-Johnson-Syndrom, Hyperpigmentierung, Akne, Stomatitis, Nagelveränderungen, Vaskulitis und Haarausfall umfassen.

Akne ist eine typische Begleiterscheinung von Therapien mit EGFR-Antagonisten, unabhängig davon, ob sie der Gruppe der monoklonalen Antikörper (z. B. Cetuximab) oder den small molecules (z. B. Erlotinib oder Gefitinib) zuzurechnen sind. Im Gegensatz zu einer echten Akne sind bei diesen Hautveränderungen keine Bakterien nachweisbar, es handelt sich um eine "sterile" Akne.

Rund ein Drittel aller Patienten entwickelt unter einer Bleomycintherapie eine Bleomycin-Dermatitis. Es handelt sich um eine kutane Hyperpigmentierung mit Juckreiz, die nach einiger Zeit (mehrere Monate bis zu einem Jahr) wieder abklingt. Vor allem bei Langzeittherapien mit oralen Zytostatika (z. B. Methotrexat, Mercaptopurin, Hydroxycarbamid) ist zu beachten, dass einige von ihnen eine phototoxische Dermatitis hervorrufen können. Wird eine solche Therapie in der dunklen Jahreszeit begonnen, treten keine Hautveränderungen auf. Diese manifestieren sich erst bei Sonnenexposition und werden dann unter Umständen nicht mehr mit dem auslösenden Agens in Verbindung gebracht. Während der Therapie mit diesen Substanzen ist das Sonnenlicht zu meiden bzw. ein wirksames Sonnenschutzmittel zu verwenden (Sunblocker).

Das Hand-Fuß-Syndrom (syn. Erythrodysästhesiesyndrom oder palmar-plantare Erythrodysästhesie) ist eine erythematöse Veränderung an den Handinnenflächen und Fußsohlen und kann durch 5-Fluorouracil und Derivate (Capecitabine) verursacht werden. Ähnliche Hautveränderungen können auch nach der Gabe von liposomalem Doxorubicin (Caelyx®) auftreten. Diese manifestieren sich an Körperstellen, die einem Druck ausgesetzt sind (Mieder, BH).

Nagelveränderungen sind insgesamt eher selten, treten aber häufig nach einer Therapie mit Docetaxel (Taxotere®) auf. Charakteristisch sind hier quer verlaufende Eindellungen der Nagelplatte bis hin zu Nagelablösungen (Onycholyse). Haarausfall kann alle behaarten Bereiche befallen, also auch Wimpern und Augenbrauen. Er ist in der Regel reversibel, allerdings kann das nachwachsende Haar eine andere Struktur und eine andere Färbung aufweisen.

Supportivtherapie

Der unlängst eingeführte Neurokininantagonist Aprepitant (Emend®) hat seine Position als zusätzliches Antiemetikum bei Cisplatin-induziertem Erbrechen gefestigt, so Dr. Hans-Peter Lipp, Tübingen. Er beeinflusst vor allem die verzögerte Emesis und wird an den Tagen 1 bis 5 verabreicht. Bei Beginn der zytostatischen Therapie werden zusätzlich ein 5-HT3-Antagonist und Dexamethason verabreicht; in den Folgetagen kann auf den Serotoninantagonisten verzichtet werden. Zu beachten ist die Interaktion von Aprepitant mit Glucocorticoiden, die eine Dosiskorrektur von Dexamethason erforderlich macht. Das Cannabinoid Dronabinol wird von Lipp als Reservemittel zur Therapie der Emesis eingestuft.

Das Taxan Paclitaxel (Taxol®) kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Ein Wechsel auf ein anderes Taxan wie Docetaxel (Taxotere®) ist möglich, wobei auch hier Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können. Die Kreuzreaktion unter den Taxanen ist unabhängig von der Art der Hilfsstoffe; ob weitere Paclitaxel-Formulierungen (z. B. Abraxane® und Xyotax®) eine Sonderstellung einnehmen, ist fraglich.

Tyrosinkinase-Inhibitoren (z. B. Imatinib oder Erlotinib) und Cetuximab können akneähnliche Hautreaktion hervorrufen ("sterile" Akne). Diese EGF-vermittelten Reaktionen können weiterhin nur symptomatisch behandelt werden.

Zur Verhinderung oder Abschwächung einer Oxaliplatin-assoziierten Neuropathie werden verschiedene Konzepte angeboten. Das einige Zeit lang favorisierte Gabapentin ist bei einer bestehenden Neuropathie nicht wirksam. Das in Italien zugelassene Glutathion vermindert das Risiko chronischer Neuropathien. Die Daten beruhen allerdings auf einer kleinen Patientenzahl, und eine definitive Einschätzung ist derzeit noch nicht möglich. Als weitere supportive Maßnahme nannte Lipp die Gabe von Magnesium und Calcium unmittelbar vor und nach der Oxaliplatin-Infusion.

Mistelextrakte in der Kritik

Die Anwendung von Mistelextrakten in der Onkologie leitet sich aus der anthroposophischen Krankheitslehre ab; sie sind als Präparate der anthroposophischen Therapierichtung zugelassen. Kann das von der Anthroposophie her entwickelte Verständnis von Krankheit und Gesundheit auf die naturwissenschaftlich begründete Medizin übertragen werden und liegen zuverlässige Daten vor, die den Einsatz von Mistelpräparaten rechtfertigen? Diese Fragen standen im Mittelpunkt der Ausführungen von Dr. Sigrun Gabius aus Rosenheim.

Die Applikation von Mistelextrakten führt zu immunologischen Reaktionen, so unter anderem zur Freisetzung von Zytokinen. Allerdings ist diese Immunmodulation nicht in jedem Fall mit einem Benefit für den Patienten gleichzusetzen, da eine Korrelation zwischen einem erhöhten IL-6-Spiegel und einer Tumorprogression nicht auszuschließen ist. Gabius führte in diesem Zusammenhang eine Studie mit Melanompatienten auf, bei denen die Gabe von Mistelextrakten zu tendenziell negativen Effekten führte, und gab ferner zu bedenken, dass negative Ergebnisse nicht immer publiziert werden. Methoden und Präparate der Komplementäronkologie seien generell schwierig zu beurteilen, da

• Evidenz-basierte Aussagen häufig fehlen,
• populärwissenschaftliche Autoren oft positiv voreingenommen sind und
• wirtschaftliche Interessen

von Seiten der Hersteller bestehen.

Zum häufig vorgetragenen Argument, dass Mistelpräparate die Lebensqualität verbessern, meinte Gabius, dass effektivere Supportiva (Antiemetika, Analgetika) zur Verfügung stehen und dass "der Patient vielleicht eher regelmäßige Kontakte als Mistelpräparate braucht".

Wie viel Medizin verträgt der Mensch?

Die Medizin hat in den letzten Dekaden große Fortschritte erzielt. Als Beispiele hierfür nannte Prof. Dr. Norbert Schmacke von der Universität Bremen Impfungen, Narkoseverfahren, Notfallmedizin, Antibiose, Heilungsmöglichkeiten einiger Tumorarten und eine verbesserte Palliativmedizin. Diese Fortschritte führten zu einem Vertrauensbonus für die Medizin, der nicht immer eingelöst werden kann und mitunter unrealistische Erwartungen weckt. Der Glaube an eine beinahe unbegrenzte Machbarkeit und an unerschöpfliche Ressourcen führte zu Grenzüberschreitungen und Übertherapien, was Schmacke an einigen Beispielen erläuterte.

• Therapie mit Antidepressiva: Einem Bericht der Cochrane Library zufolge sind die Unterschiede zwischen einer Therapie mit Antidepressiva oder Plazebo erstaunlich gering. Dennoch werden "Antidepressiva wie Smarties eingesetzt".
• Hormonersatztherapie: Vor 30 Jahren galt es als Kunstfehler, bei Frauen in den Wechseljahren keine Hormonsubstitution durchzuführen. In den letzten Jahren zeigte sich, dass die meisten Erwartungen nicht erfüllt werden konnten und dass eine langjährige Hormonsubstitution im Gegenteil mehr negative Auswirkungen hat.
• Bildgebende diagnostische Verfahren: Bei routinemäßigen Röntgen-Thorax-Aufnahmen werden in 2,5 bis 37% aller Fälle auffallende Befunde festgestellt, die aber nur in den seltensten Fällen einen Einfluss auf die weitere Behandlung haben.
• Rückenschmerzen: Nach heutigem Wissensstand ist bei Rückenschmerzen Bewegung und eine leichte Analgesie angezeigt. Das früher praktizierte Vorgehen - Bettruhe, Röntgen, orthopädische Konsultation, komplexe Pharmakotherapie - ist den Übertherapien zuzuordnen.

Qualitätssicherung mit System

Einer Analyse des Institute of Medicine der US National Academy of Sciences aus dem Jahr 1999 zufolge sterben jährlich mehr Patienten an Behandlungsfehlern als an Brustkrebs, Autounfällen und AIDS zusammen. Diese Aussage führte zuerst zu heftigen Protesten, aus denen sich anschließend der Aufbau von Qualitätssystemen entwickelte. Ein Beispiel für den Erfolg: Vor Einführung eines Qualitätssystems lag in einem Bezirk die Operationsrate bei einer benignen Prostatahyperplasie bei 60%, in einem vergleichbaren Bezirk bei 20%. Das Erarbeiten und Befolgen von Leitlinien führte zu einer deutlichen Abnahme des ehemals routinemäßigen Eingriffs. Ein weiteres Beispiel: Durch geeignete Maßnahmen könnten von den jährlich 500.000 bis 800.000 auftretenden Krankenhausinfektionen rund ein Viertel vermieden werden.

Rituale in der Medizin

Das ungebrochen hohe Ansehen der Medizin ist zum einen auf ihre eindrücklichen Leistungen, aber auch auf rituelle Praktiken zurückzuführen. Die Tragweite dieser Rituale darf nicht unterschätzt werden. Schmacke legte anhand einiger Beispiele dar, wie Rituale mit Sinn unterlegt werden können. So kann eine Chefarztvisite, bei der sich der Arzt auf den Patienten konzentriert und ihm dies auch signalisiert, zu einem beeindruckenden Erlebnis für den Kranken werden. Eine unpersönliche Visite hingegen wird als entwürdigend und degradierend empfunden. Ein weiteres Beispiel: Bei falscher Weichenstellung kann ein Aufklärungsgespräch routinemäßig und unpersönlich verlaufen, wendet sich aber der Therapeut dem Patienten zu, kann sich ein sinnreiches, persönliches Gespräch entwickeln.

Eine patientenzentrierte Medizin zeigt nicht nur Auswirkungen auf emotionaler Ebene, sondern stärkt zusätzlich die Compliance, führt zu einem günstigeren Krankheitsverlauf, senkt die Anzahl der Gerichtsprozesse wegen ärztlicher Kunstfehler und erhöht die Zufriedenheit von Patient und Therapeut.