Vom Horrormedikament zum Hoffnungsträger

In der Zwischenzeit ist Thalidomid wie ein medikamentöser Phönix aus der Asche zum Hoffnungsträger für unzählige Patienten geworden, die an sehr unterschiedlichen, zum Teil unheilbaren Erkrankungen leiden. Von Mund- und Genitalgeschwüren bei Aids-Patienten über Autoimmunerkrankungen bis hin zu seltenen Krebsleiden reicht die eindrucksvolle Liste der neuen Indikationen. Bei einem Dutzend Krankheiten wird Thalidomid derzeit ausprobiert, beziehungsweise wurde es erfolgreich getestet.

Kürzlich hat Australien Thalidomid offiziell zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen, eines Blutkrebs, der trotz aggressiver Chemotherapie bislang immer zum Tode führte. Denn Untersuchungen haben gezeigt, dass der Wirkstoff bei einem Drittel der Patienten, bei denen die Chemotherapie versagt, zu einem dramatischen Rückgang der Tumormasse führt. In Kombination mit Cortison kann Thalidomid sogar in etwa 60% die Krebserkrankung zum Stillstand bringen. "Thalidomid ist die beste therapeutische Errungenschaft der letzten 25 Jahre bei der Behandlung des multiplen Myeloms" so urteilte der Krebsforscher Gareth Morgan in der Fachzeitschrift Lancet.

Zufallstreffer Lepra

Angefangen hatte die Wandlung von der pharmakologischen Horrorsubstanz zum therapeutischen Hoffnungsträger drei Jahren nach der Contergan®-Katastrophe. Der Arzt Jacob Sheskin, damals zuständig für die Behandlung von Patienten in einem Leprosorium in Israel, stand vor einem Dilemma. Einer seiner Leprapatienten hatte eine starke Entzündungsreaktion entwickelt. Alle Behandlungsversuche, das so genannte Erythema nodosum leprosum zu beseitigen, waren fehlgeschlagen und irreparable Lähmungen waren zu erwarten. Aufgrund der starken Entzündung hatte der Leprapatient naturgemäß auch starke Schmerzen. Und wegen der starken Schmerzen konnte er seit Wochen nicht mehr schlafen.

Um das Leiden des Patienten zumindest in dieser Hinsicht zu lindern, suchte Sheskin in der Krankenhausapotheke nach einem nebenwirkungsarmen Schlafmittel - und fand Restbestände von Thalidomid, die man vergessen hatte zu vernichten. Der Effekt war überwältigend: Der Patient schlief nicht nur hervorragend, auch das Fieber und die Schmerzen waren wie weggeblasen. Nach einigen Nächten mit Thalidomid bildeten sich auch langsam die roten Hautknoten zurück. Damit hatte der Lepraarzt, ohne es zu wissen, ein pharmakologisches Fenster aufgestoßen, dessen vielfältige Facetten erst langsam vollständig erkennbar werden. Denn eine der neuen therapeutischen Perspektiven ist die blockierende Wirkung Thalidomids auf Gefäßendothelzellen.

Molekularer Wirkungsmechanismus ungeklärt

Doch wie kann ein relativ einfach aufgebautes Molekül wie Thalidomid bei so unterschiedlichen Krankheiten wie Lepra, Aphthen, dem multiplen Myelom und der Angiogenese wirksam sein? Und wie kann ein Medikament gleichzeitig Missbildungen im Mutterleib und Nervenschädigungen bei Erwachsenen hervorrufen? Die Antwort, so wurde vermutet, könnte in einer Besonderheit der chemischen Struktur von Thalidomid zu finden sein. Bei der Synthese des Medikaments - drei miteinander verknüpften Kohlenstoffringen - entsteht eine Mischung von zwei chemisch identischen Enantiomeren. In Experimenten zeigte sich, dass das links drehende Enantiomer [R(+)-Thalidomid] der eigentliche sedative Wirkstoff war, die spiegelbildliche Variante dagegen pharmakologisch nicht von Bedeutung ist, diesem S(-)-Enantiomer wird die teratogene Wirkung zu gesprochen. Allerdings löste im Tierversuch das R(+)-Enatiomer sowohl die erwünschte sedative als auch die unerwünschte teratogene Wirkung aus. Als dann noch klar wurde, dass im Körper nach einer Medikamenteneinnahme binnen zwei Stunden immer eine gleiche Mischung aus links- und rechtsdrehenden Enantiomeren entsteht - unabhängig davon, ob die eine oder andere Variante in reiner Form zugeführt worden war - musste die Hoffnung begraben werden, durch selektive Gabe eines Enantiomers ein nebenwirkungsfreies Arzneimittel generieren zu können.

Wie Thalidomid auf der molekularen Ebene wirkt, ist nach wie vor rätselhaft. Sicher ist nur, dass die Substanz nicht zu den immunsuppressiven Medikamenten gehört, die gezielt Komponenten des Immunsystems lahm legen. Die Substanz greift vermutlich an verschiedenen Schaltstellen des komplexen immunologischen Regelwerks ein. Vor allem bremst Thalidomid die Freisetzung von Tumornekrosefaktor. Die Synthese anderen Immunbotenstoffe wird ebenfalls herunter reguliert.

Mit immer neuen Anwendungsgebieten wird Thalidomid sein Nischendasein verlieren und zu einem gefragten Medikament werden. Und umso mehr die Substanz zum Hoffnungsträger bei unheilbaren Erkrankungen wird, desto stärker wird der Interessenkonflikt zwischen den Patienten, die dieses Medikament um jeden Preis erhalten wollen, und den für die Arzneimittelsicherheit zuständigen Behörden.

Wie dieser Spagat gemeistert werden kann, ist unklar. In Brasilien jedenfalls haben Frauen bereits die Regierung verklagt, da sie das weibliche Geschlecht durch die rigorosen Arzneimittelvorschriften diskriminiert sehen.

Prof. Dr. med. H. Feldmeier

Quelle
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Badros, A. Z.; et al.: Phase II study of G3139, a Bcl-2 antisense oligonucleoti- de, in combination with dexamethasone and thalidomide in relapsed multiple myeloma patients. J. Clin. Onc. 23 4089 – 4099 (2005).
Kedar, I.; et al.: Thalidomide reduces serum C-reactive protein and interleukin-6 and induces response to IL-2 in a fraction of metastatic renal cell cancer patients who failed IL-2-based therapy. Int. J. Cancer 110, 260 – 265 (2004).
Garibay-Escobar, A.; et al.: Evidence that thalidomide modifies the immune re- sponse of patients suffering from actinic prurigo. Inter. J. Dermatol. 43, 893 – 897 (2004).}