Monoklonale Antikörper: Wirkstoffgruppe mit Potenzial

Derzeit sind weltweit etwa 20 monoklonale Antikörper zur Therapie zugelassen, wobei Krebs und Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis die wichtigsten Indikationsgruppen bilden. Über 70 weitere monoklonale Antikörper befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung oder im Zulassungsverfahren. Weltweit laufen über 400 klinische Studien mit monoklonalen Antikörper oder auch neuartigen, von Antikörpern abgeleiteten Molekülen zwecks Neuzulassung oder Erweiterung der zugelassenen Indikationen.

Ein neues Therapieprinzip dank der Gentechnik

In einem Übersichtsvortrag demonstrierte Prof. Theo Dingermann, Universität Frankfurt, die Geschichte dieser interessanten Moleküle mit dem bahnbrechenden Erfolg. 1975 gelang Georges Köhler und César Milstein in Cambridge (England) die Verschmelzung von Antikörper-bildenden murinen B-Zellen mit teilungsaktiven Tumorzellen. Dies war die Grundlage, um Antikörper definierter Spezifität in großer Menge zu produzieren. Aber erst mit Hilfe der Gentechnik ließen sich die erzeugten murinen Antikörper so weit an humane Antikörper angleichen, dass sie auch bei wiederholter Gabe immunkompatibel waren. Die Gentechnik hat es später auch möglich gemacht, bifunktionale Antikörper mit zwei unterschiedlichen Bindungsstellen sowie Fusionsproteine zu schaffen.

Gezielte Auswahl mit phage display

Eine Alternativmethode zur klassischen Hybridomatechnik stellte Dr. Margit Urban von dem Münchner Biotechnologie-Unternehmen MorphoSys vor: Antikörper werden nicht mehr in der Maus generiert, sondern aus einer bestehenden Antikörperbibliothek über "phage display" isoliert. So können Antikörper mit ganz bestimmten Eigenschaften gezielt ausgewählt und anschließend noch systematisch optimiert werden. Weiterhin lassen sich humane Antikörper auch gegen toxische Antigene und Substanzen erzeugen, die keine B-Zell-Antwort stimulieren würden. Der Prozess lässt sich leicht parallelisieren und miniaturisieren, was die Antikörpergenerierung im hohen Durchsatz ermöglicht. Mit Adalimumab ist bereits ein Antikörper, der über phage display selektioniert wurde, für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen.
 

Antikörperderivate als preiswertere Alternative?

Alternativ zu den in recht großen Dosierungen einzusetzenden und sehr teuren monoklonalen Antikörpern könnten vielleicht zukünftig bispezifische oder trispezifische Antikörperderivate eingesetzt werden, wie Prof. Baeuerle von der Micromet AG in München und Prof. Kimmig von der Essener Universitäts-Frauenklinik zeigten. Gerade die bispezifischen Antikörperfragmente, die über eine Antigenerkennungsstelle an das Epithelzell-Adhäsionsmolekül Ep-CAM einer spezifischen Tumorzelle binden und über die andere Antigenerkennungsstelle an das Epithelzell-Adhäsionsmolekül CD3 auf T-Zell-Oberflächen andocken, führen selbst noch in niedrigen Dosierungen zu einer Aktivierung der T-Zellen und zur anschließenden Elimination der Tumorzellen. Allerdings muss noch genauer das toxische Potenzial dieser Medikamente abgeklärt werden, bevor sie therapeutisch eingesetzt werden.

Hängt man an das bispezifische Antikörperfragment noch einen konstanten Antikörper-Bereich (Fc-Fragment) an, erhält man trispezifische Moleküle und kann zusätzlich zur T-Zell-Aktivierung auch die Fc-vermittelte Aktivierung der Natürlichen Killerzellen zur Eliminierung der Tumorzellen nutzen. Insgesamt machte das Symposium deutlich, dass Forschung und Entwicklung im Bereich der monoklonalen Antikörper ernorme Chancen für wirksamere Therapien bieten.

Dr. Ilse Zündorf, Frankfurt

_{Quelle 
Symposium „Therapie mit monoklonalen Antikörpern – aktueller Stand und Perspektiven“ am 11. und 12. November in Berlin, 
veranstaltet von der Paul-Martini-Stiftung, Berlin, und der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina, Halle, geleitet 
von den Professoren Peter C. Scriba und Stefan Endres, beide Universität München, sowie Gunther Hartmann, Universitätsklinikum Bonn.}