T. Müller-BohnAtherosklerose – Ursachen und B

Pathogenese – die herrschende Meinung

Als Folgen der Atherosklerose können sich koronare Herzkrankheit (KHK), gefolgt von Angina pectoris oder Herzinfarkt, aber auch zerebrale Ischämien oder periphere Gefäßerkrankungen entwickeln. Wie die Pathogenese der Atherosklerose nach der herrschenden Lehrmeinung erklärt wird, beschrieb Prof. Dr. Jens W. Fischer, Düsseldorf. Demnach beginnt das Krankheitsgeschehen mit einer Dysfunktion des Gefäßendothels, gefolgt von einer Adhäsion der Leukozyten. So entstehen erste atherosklerotische Läsionen, es bilden sich Schaumzellen in der Gefäßwand. Durch Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Anlagerung von Thrombozyten wird der Prozess verstärkt und das Gefäß weiter eingeengt. In der Gefäßwand bildet sich ein nekrotischer Kern, der von einer fibrotischen Kappe überdeckt wird. Bei einer instabilen Kappe oder einer plötzlichen Plaqueruptur treten prothrombotisch wirksame Substanzen in das Gefäßlumen aus und können das Gefäß verschließen oder eine Embolie auslösen. Doch etwa ein Viertel der Herzinfarkte entsteht ohne Plaqueruptur durch erodierte Plaques bei intakter Kappe.

Bei der seltenen monogenetisch bedingten Hyperlipidämie entstehen enorm hohe LDL (low density lipoproteine)-Konzentrationen im Blut. Die Patienten sterben meist bereits im jugendlichen Alter an den Folgen der Atherosklerose, was als wichtiges Argument für die pathogenetische Bedeutung des Cholesterins gilt. Die vielfältigen polygenetisch bedingten Störungen des Lipidstoffwechsels werden durch Umwelteinflüsse moduliert und können zu unterschiedlichen klinischen Folgen führen.

Viel häufiger sind sekundäre Hyperlipidämien durch ungesunde Ernährung oder als Folge von Stoffwechselstörungen. Für die Korrelation zwischen der Konzentration an Plasmacholesterin und LDL zum Auftreten von KHK und kardiovaskulären Ereignissen existieren zahlreiche empirische Belege. Dies gilt aber nicht für die Beziehung zu Schlaganfällen, die eine enge Korrelation zum Blutdruck aufweisen. Günstig ist dagegen ein hoher HDL (high density lipoproteine)-Spiegel, weil HDL freies Cholesterin aufnimmt. Ein HDL-Anstieg um 1 mg/dl senkt das relative kardiovaskuläre Risiko um 2 bis 3 Prozent. Das individuelle Gesamtrisiko ergibt sich aus zahlreichen Einflussfaktoren, die mit verschiedenen Konzepten bewertet werden können.

Die Pathophysiologie der Atherosklerose beschrieb Fischer als komplex und multikausal, wobei das Cholesterin eine große Bedeutung habe. Dies eröffne viele Ansatzmöglichkeiten für die Pharmakotherapie und Lebensstilveränderungen.

Gegenthese – Mainzer Hypothese

Als Gegenthese zu dieser herrschenden Lehrmeinung präsentierte Prof. Dr. Sucharit Bhakdi, Mainz, seine Arbeiten, die über 15 Jahre zur Entwicklung der Mainzer Hypothese oder des Mainzer Modells geführt haben, das er im Vergleich zur klassischen Auffassung als schlüssiger betrachtet. Nach dem Mainzer Modell entsteht Atherosklerose durch "gestrandetes" LDL, aus dem in der Gefäßwand Cholesterin freigesetzt wird. Die Wahrscheinlichkeit einer solchen "Strandung" steige insbesondere durch hohen Blutdruck, die entscheidende Voraussetzung für das Entstehen einer Atherosklerose sei aber das Vorhandensein großer LDL-Mengen. Mit niedrigen LDL-Werten von unter 100 mg/dl könne daher die Atherosklerose verhindert werden. Darüber hinaus zweifelt Bhakdi die pathogenetische Bedeutung von oxidiertem LDL an, relevant sei dagegen die enzymatische Veränderung des LDL. Diese Zusammenhänge hatte Bhakdi bereits auf der jüngsten Interpharm in Frankfurt am Main dargestellt, worüber in DAZ Nr. 12, S. 100 bis 102 ausführlich berichtet wurde.

Laborparameter und Risikofaktoren

Zahlreiche Faktoren scheinen einen Einfluss auf die Manifestation einer Atherosklerose zu haben, wobei sie je nach angenommenem Konzept kausal wirken können oder die Wahrscheinlichkeit für eine "Strandung" von LDL an der Gefäßwand erhöhen. Die wichtigsten Laborparameter unter den etwa 400 in der Literatur beschriebenen tatsächlichen oder vermeintlichen Risikofaktoren erläuterte Prof. Dr. Jürgen Geisel, Homburg/Saar.

Der Gesamtcholesterinspiegel ist wenig aussagekräftig; wichtiger ist der atherogene Index, der Quotient aus LDL- und HDL-Konzentration, der nicht größer als 3 sein sollte. Meistens werden bei sonst geringem Risiko LDL-Werte unter 160 mg/dl empfohlen, bei mittlerem Risiko früher 130, inzwischen 100 mg/dl, bei hohem Risiko früher 100, inzwischen 70 mg/dl. Bei HDL-Werten unter 42 mg/dl in Verbindung mit Triglyceridspiegeln über 200 mg/dl sind Interventionen angebracht. Als stark atherogen gilt die Kombination von hohen Triglyceridspiegeln, niedrigem HDL-Wert und dem Vorkommen der nur schwer nachweisbaren small dense-LDL.

Lipoprotein (a), dessen Konzentration zu einem großen Teil genetisch bedingt ist, gilt bei einem Wert über 30 mg/dl als Risikofaktor, ist aber medikamentös bisher nicht zu beeinflussen. Das C-reaktive Protein (CRP) ist ein guter Entzündungsmarker und hat auch bei Patienten, deren Risiko bereits mit den etablierten Parametern beurteilt wurde, einen zusätzlichen Erklärungswert gezeigt. Dagegen bezweifelt Geisel, dass die vielfältigen Tests für oxidativen Stress Zusatzinformationen über das Atheroskleroserisiko bieten.

Als aussagekräftigster Risikofaktor für Atherosklerose wurde in einer 2005 veröffentlichten Studie ApoB-100, das Apolipoprotein des LDL, ermittelt.

Für polygenetische Hyperlipidämien reichen die routinemäßig verfügbaren genetischen Marker nicht aus, weil zu viele Mutationen zu testen wären. Da eine hohe Homocystein-Konzentration mit dem Auftreten von KHK und Schlaganfällen korreliert, gilt sie als Risikofaktor, der zudem beim Diabetes mit stärkeren Folgeschäden assoziiert ist. Bei Homocystein-Konzentrationen über 12 Ķg/l bei Gesunden und über 10 Ķg/l bei KHK-Patienten wird daher vielfach eine Substitution von Folsäure und Vitamin B6 und B12 zum vermehrten Abbau von Homocystein empfohlen, was aber in den jüngsten Studien die Atherosklerosefolgen nicht vermindert hat. Um Homocystein zuverlässig zu bestimmen, muss das EDTA-Blut innerhalb einer halben Stunde nach Abnahme zentrifugiert und dann gekühlt werden. Anderenfalls ergeben sich zu hohe Messwerte. Geisel kündigte an, dass in einigen Wochen neue Systeme mit Stabilisatoren auf den Markt kommen, die den Transport der Blutproben für Homocystein vereinfachen.

Sport als Therapie

Die beträchtlichen Folgen körperlicher Betätigung auf die Atherosklerose beschrieb Prof. Dr. Burkhard Weisser, Kiel. Demnach reduziert bereits eine tägliche Gehstrecke von ein bis zwei Meilen (1,6 bis 3,2 km) die Mortalität um die Hälfte, intensiver Sport verbessert den Effekt aber nicht mehr wesentlich. Moderater Sport beeinflusst auch das Immunsystem günstig, während Extremsport dies eher verschlechtert. Für die Prävention der Atherosklerose sind körperliche Leistungsfähigkeit und Ausdauer wichtig. Unabhängig vom Alter sollte jeder mindestens 1,5 Watt pro kg Körpergewicht auf dem Fahrradergometer über drei Minuten treten können. Gegenüber den 20 Prozent der Personen mit dem schlechtesten Trainingszustand innerhalb einer Altersgruppe haben die nächst besser trainierten 20 Prozent eine deutlich reduzierte Mortalität, während sich weitere Trainingserfolge nicht mehr so stark auswirken.

In verschiedenen Arbeiten wurde gezeigt, dass hoher Blutdruck und mäßiges Übergewicht bei guter Fitness weniger problematisch sind, während auch ein niedriger Cholesterinspiegel bei schlechter Fitness noch nicht günstig wirkt. Besonders hoch ist die Gefahr kardiovaskulärer Komplikationen bei schlechter Fitness in Verbindung mit Untergewicht oder abfallendem Körpergewicht.

Weisser sieht zunehmende Anhaltspunkte für ein neues Konzept, nach dem körperliche Betätigung nicht nur indirekt über die Verbesserung von Blutdruck und Blutfettwerten wirkt, sondern einen direkten Einfluss auf die Gefäße ausübt und dort antiinflammatorisch wirkt. Denn die Effekte treten bereits ein, bevor die klassischen Risikofaktoren verändert werden. Bereits nach kurzen Trainingseinheiten über vier Wochen konnte eine erhöhte Konzentration der NO-Synthase nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Indikation für eine Ballondilatation war ein Trainingsprogramm in einer Vergleichsstudie wirksamer als das Einsetzen eines Stents.

Therapie mit Statinen

Vor einer pharmakologischen Intervention bei Hyperlipidämien sollte daher zunächst abgewartet werden, was Veränderungen der Lebensführung bewirken. Welche Möglichkeiten die Pharmakotherapie bietet, erläuterte wiederum Prof. Dr. Jens W. Fischer. Angesichts vieler lipidsenkender Pharmaka mit unterschiedlichen Stärken und Schwächen erwartet er einen Trend zu Kombinationstherapien, mit denen das Lipidprofil individuell optimiert wird.

Statine wirken als kompetitive Inhibitoren der Hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA-Reductase und hemmen damit reversibel die endogene Cholesterinsynthese, die insbesondere in der Leber stattfindet. Als Folge synthetisieren die Leberzellen mehr LDL-Rezeptoren, um dem Blut mehr LDL entziehen zu können. Je nach Dosis und Wirkstoff sinkt die LDL-Konzentration um 20 bis 60 Prozent. Mit eher schwach wirksamen Statinen wie Pravastatin können die LDL-Werte um maximal 30 Prozent, mit stärker wirksamen Derivaten wie Atorvastatin um etwa 50 Prozent gesenkt werden.

Statine erhöhen die HDL-Werte und senken die Triglyceride jeweils nur leicht. Da die hepatische Cholesterinsynthese überwiegend nachts stattfindet, sollten Statine abends genommen werden.

Der langfristige Nutzen der Statine wurde in zahlreichen Studien belegt, wobei sich meistens eine relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Endpunkte um 20 bis 30 Prozent ergab. Sie gelten daher als stärkste Waffe für die Primär- und Sekundärprävention der KHK, während die Studienergebnisse zur Schlaganfallprophylaxe uneinheitlich sind. Nach jüngeren Studien liegen auch gute Belege für die Wirksamkeit von Statinen bei Diabetikern, deren LDL-Werte unter 100 mg/dl gesenkt werden sollten, und bei Patienten über 70 Jahren vor. Bei Frauen konnte keine Reduktion der Gesamtmortalität nachgewiesen werden, aber in der Sekundärprävention nahmen die koronaren Ereignisse und die KHK-Mortalität ab. Doch nach Einschätzung von Fischer sollten auch Frauen bei Hyperlipidämien mit Statinen behandelt werden.

Seltene Nebenwirkungen der Statine sind die dosisabhängige Lebertoxizität, erkennbar am Anstieg der Transaminasen, Muskelschmerzen und Myopathie. Besonders gefürchtet ist die bei weniger als 0,1 Prozent der Patienten beobachtete, aber lebensbedrohliche Rhabdomyolyse. Bei Patienten, die Statine einnehmen und plötzlich unerklärliche Muskelschmerzen entwickeln, müssen daher Myoglobin und Kreatinin bestimmt werden, um eine Rhabdomyolyse zu erkennen. Statin-Anwender sollten auf Muskelschmerzen als Warnzeichen aufmerksam gemacht werden. Nach Therapiebeginn sollte regelmäßig die Kreatinkinase bestimmt werden.

Das Risiko der Rhabdomyolyse ist dosisabhängig und kann daher bei Arzneimittelinteraktionen erheblich steigen, wenn andere Arzneimittel den Abbau oder Transport der Statine über Cytochrom P450 oder spezielle Glykoproteintransporter hemmen. Dabei sind für die verschiedenen Statine unterschiedliche Isoenzyme und Transporter relevant, weil sich die Statine bezüglich ihrer Biotransformation und Pharmakokinetik beträchtlich unterscheiden. Die Gefahr einer Rhabdomyolyse steigt auch durch pharmakodynamische Interaktionen mit Substanzen, die ein gleichartiges Risiko aufweisen, insbesondere Fibraten und Nicotinsäurederivaten. In der Schwangerschaft und Stillzeit sind Statine kontraindiziert.

Andere Pharmaka: von Gemfibrozil bis Ezetimib

Fibrate wirken als Liganden am Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) a und führen zu einer verbesserten Lipidverwertung. So können die Triglyceridspiegel um 20 bis 50 Prozent gesenkt, die HDL-Werte um 10 bis 20 Prozent erhöht und die LDL-Werte um 5 bis 20 Prozent gesenkt werden. Als Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen oder Myopathien möglich. Insbesondere Gemfibrozil darf nicht mit Statinen kombiniert werden, dagegen hält Fischer eine Kombination mit Fenofibrat für denkbar, sofern die Statindosierung gesenkt wird. Mit Nicotinsäurederivaten können ähnliche Effekte auf LDL und Triglyceride erzielt werden, die HDL-Werte lassen sich sogar um 15 bis 30 Prozent erhöhen. Durch retardierte Zubereitungen lässt sich der als Nebenwirkung gefürchtete Flush reduzieren. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Tachykardie, Rhabdomyolyse und Senkung der Glucosetoleranz. Bei Leberfunktionsstörungen, Ulkus und Blutungsgefahr sind Nicotinsäurederivate kontraindiziert.

Anionenaustauscherharze binden Gallensäuren im Darm und verringern damit die Rückresorption von Cholesterin. So lassen sich die LDL-Werte um 15 bis 30 Prozent senken und die HDL-Werte um 3 bis 5 Prozent erhöhen. Die Anwendung ist relativ unangenehm (Flatulenz), ist aber auch in der Schwangerschaft und Stillzeit möglich. Andere Arzneimittel sollten mindestens eine Stunde vorher oder drei bis vier Stunden später eingenommen werden.

Ezetimib hemmt den Transporter für die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm. Damit lassen sich LDL-Werte um 15 bis 20 Prozent und Triglyceride um bis zu 10 Prozent senken und HDL um 2 bis 3 Prozent erhöhen. Bisher liegen keine Endpunktstudien zum langfristigen Nutzen von Ezetimib vor. Da als Nebenwirkung die Transaminasen steigen können, sollten diese vor Therapiebeginn kontrolliert werden. Durch Kombination mit Statinen kann deren Wirkung weiter gesteigert werden, weil sich die Wirkprinzipien unterscheiden.

Pleiotrope Effekte von Arzneistoffen

Priv.-Doz. Dr. Sven Wassmann, Bonn, berichtete über Studienergebnisse, nach denen Statine das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse auch bei Personen mit normalen Lipidwerten senken. Dies beruht auf pleiotropen Effekten, die über die Verbesserung der Lipidwerte hinausgehen. So stabilisieren Statine atherosklerotische Plaques, vermindern die Gefahr einer Plaqueruptur, wirken antiinflammatorisch und verbessern die Funktion des Endothels (weniger Sauerstoffradikale, mehr Stickstoffmonoxid). Da die pleiotropen Effekte dosisabhängig sind, sind sie nur schwer von der primären Wirkung zu trennen.

Auch bei Angiotensin-II-Antagonisten gibt es pleiotrope Effekte gegen verschiedene Stufen des atherosklerotischen Prozesses. Doch stehen Endpunktstudien hierzu aus.

Kaum Hilfe durch Selbstmedikation

Dr. Christian Mignat, Höxter, ging der Frage nach, ob bestimmte Produkte zur Selbstmedikation vor Atherosklerose schützen können. Dabei erkannte er die Beeinflussung von Laborparametern durch die Präparate nicht als Beleg ihrer Wirksamkeit an. Aufgrund von kontrollierten Studien und darauf aufbauenden Metaanalysen bewertete Mignat die einschlägigen Produkte kritisch:

• In einer Metaanalyse zeigte Betacaroten eine erhöhte Sterblichkeit.
• Gemäß einer Studie zur Sekundärprävention wirken auch Folsäure und B-Vitamine ungünstig, sofern kein Mangel an diesen Substanzen vorliegt.
• L-Arginin zeige keinen Nutzen, sei aber in einer Studie mit Todesfällen assoziiert gewesen.
• Vitamin E sei bis zu einer Dosis von 900 I.E. pro Tag nicht schädlich,
• Pflanzenöle mit Omega-3-Fettsäuren haben in einer Studie zur Sekundärprävention nach Herzinfarkt die Mortalität gesenkt, weil die Patienten seltener am plötzlichen Herztod verstarben.

Dies beruhe auf ihrer antiarrhythmischen Wirkung, aber nicht auf einer Verminderung der Atherosklerose.

• Beta-Sitosterin hemmt in Dosierungen von über einem Gramm täglich die Resorption von Cholesterin, womit der LDL-Wert um bis zu 10 Prozent gesenkt werden könne.
• Auch mit löslichen Ballaststoffen kann die Cholesterinaufnahme reduziert und der LDL-Wert um etwa 6 Prozent gesenkt werden.
• Soja senkt LDL- und Triglycerid-Werte nur um etwa 5 Prozent.
• Knoblauch lässt nach einer Metaanalyse LDL-Wert-Senkungen bis zu 10 Prozent erwarten, doch hängt der Effekt von der Zusammensetzung des Extraktes ab, wobei das wirksame Prinzip unbekannt ist.

Ernährung – der mühsame Weg

Auch die Ernährungsweise bietet nur begrenzte Möglichkeiten zur Veränderung des Lipidprofils, wie Dr. Maria Pfeuffer, Kiel, erläuterte. Nach der Nahrungszufuhr werden 25 bis 75 Prozent des verzehrten Cholesterins ausgeschieden, wobei dieser Anteil interindividuell stark schwankt. Bei verminderter Zufuhr nimmt die Eigensynthese zu, sodass nur erhebliche Änderungen der Zufuhr die Blutspiegel nennenswert verändern können. Gesättigte Fettsäuren mit Kettenlängen von 12 bis 16 und wahrscheinlich auch trans-Fettsäuren erhöhen die Cholesterinwerte, während einfach und insbesondere mehrfach ungesättigte Fettsäuren die Werte senken. Calcium vermindert die Fettresorption, sofern es zusammen mit dem Fett verzehrt wird. Fructose kann sich durch die Stimulation der Triglyceridsynthese ungünstig auswirken.

Mit einer fettarmen Diät, die viel Sterole und Soja enthält, könnte laut Pfeuffer das Lipidprofil beträchtlich verbessert werden, eine solche Ernährung sei aber im Alltag nicht durchführbar. Mit einer praktikablen mediterranen Kost könne das Gesamtcholesterin nur um etwa 5 Prozent und der LDL-Wert um etwa 10 Prozent gesenkt werden.

Dennoch ist die Ernährung ein wichtiger Einflussfaktor. Raasch erinnerte daran, dass Übergewicht mit viszeralem Fett (androide Adipositas) ein erheblicher kardiovaskulärer Risikofaktor ist. Daher sollte der Bauchumfang bei Männern unabhängig von der Körpergröße nach den neuesten Grenzwerten höchstens 95 cm betragen.