I. BlankKrebsfrüherkennung mit Tumormarkern

Dank der molekularbiologischen Krebsforschung ist es möglich geworden, im Blut von Patienten mit einer Tumorerkrankung zahlreiche Stoffe nachzuweisen. Diese als "Tumormarker" bezeichneten Substanzen werden von den Tumorzellen selbst gebildet und in das Blut oder andere Körperflüssigkeiten abgegeben (humorale Tumormarker) beziehungsweise sind in oder auf Zellen (zelluläre Tumormarker) aufzufinden. Das Auftreten dieser Substanzen, beziehungsweise eine erhöhte Konzentration ermöglicht Rückschlüsse auf das Vorliegen, den Verlauf oder die Prognose einer bestehenden Tumorerkrankung.

Lange Zeit wurde gehofft, für jede Krebsart eine ganz spezielle Substanz zu finden. Ebenso dachte man, dass die Marker früher als andere Untersuchungsmethoden auf einen neuen oder wieder auftretenden Tumor hinweisen. Doch leider haben sich diese Erwartungen nicht wie gewünscht erfüllt. Es zeigte sich, dass die meisten Marker doch nicht so spezifisch wie gedacht für genau eine Krebserkrankung sind. Deshalb werden sie auch (fast) nicht zur sicheren Diagnosestellung oder zur Früherkennung genutzt. Auch ist es nicht möglich, aus der Höhe des Tumormarkerwertes auf die Tumorgröße oder -ausbreitung zu schließen. So wundert es nicht, dass in den aktuellen Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft der Nachweis von Tumormarkern zur Therapiebegleitung und Verlaufskontrolle nur noch bei wenigen Krebsarten eine Rolle spielt.

Tumormarker – was ist das? Tumormarker sind Signalsubstanzen von Protein-, Lipid- oder Kohlenhydratcharakter. Sie werden auf zwei Arten gebildet. Entweder sind sie Bestandteile der Krebszellen selbst (so genannte Tumorantigene) oder aber die Tumormarker werden vom Tumor selbst oder vom gesunden Gewebe als Reaktion auf die Krebszellen gebildet. Einige von ihnen sind als zirkulierende Antigene im Serum oder anderen Körperflüssigkeiten wie Aszites oder der Pleuraflüssigkeit messbar. Ihre Konzentration korreliert in hohem Maße mit der Entstehung, Ausbreitung und therapiebedingter Tumorverkleinerung.

Tumormarker im engeren Sinne sind die "klassischen" Tumorantigene (z. B. CEA, AFP); Tumormarker im weiteren Sinne können auch bestimmte Enzyme sein (z. B. Neuronen-spezifische Enolase [NSE] beim kleinzelligen Bronchialkarzinom), Hormone (z. B. Calcitonin beim medullären Schilddrüsenkarzinom) und bestimmte Proteine (zum Beispiel monoklonales Immunglobulin beim multiplen Myelom). Sie lassen sich mithilfe radio- oder enzymimmunologischer Tests gut diagnostizieren. Dabei kommen poly- oder monoklonale Antikörper zur Anwendung. Weiterhin sind bei der Bestimmung der Markerspiegel einige Einflussmöglichkeiten zu beachten wie die aktuelle Therapie (Operation, Strahlen-, Chemotherapie führen zu einem akuten Zellzerfall), Störungen des Katabolismus (Leber) und der Ausscheidung (Niere).

Bestimmung der Höhe der Tumormarker Es hat sich gezeigt, dass Tumormarker-Verlaufsbestimmungen einer einmaligen Tumormarker-Bestimmung deutlich überlegen sind. Sie demonstrieren mit ihrem Verlauf das Tumorgeschehen besser als eine einmalige Bestimmung. Beispielsweise steigt bei einem unbehandelten malignen Tumor der Tumormarker kontinuierlich und anfangs oft exponentiell auf zum Teil extreme Konzentrationen an. Bei benignen Erkrankungen hingegen sind die Tumormarkerwerte seltener und meist nur vorübergehend im unteren pathologischen Bereich. Drei typische Verlaufsmuster lassen sich unter bzw. nach einer Tumorbehandlung beobachten.

• Ein Abfall des Tumormarker-Spiegels in den Normbereich entsprechend der "physiologischen" Halbwertszeit (z. B. CEA drei bis acht Tage, AFP < 5 Tage, SCC < 24 h). Dies kann als Hinweis auf eine vollständige Tumorentfernung (postoperativ) gewertet werden oder als langsamerer Rückgang, als Zeichen eines Ansprechens auf die entsprechende Therapie, beispielsweise durch eine Bestrahlung oder eine Chemotherapie.
• Dauerhafte Persistenz des Tumormarker-Spiegels im pathologischen Bereich beziehungsweise nach kurzfristigem Abfall Wiederanstieg. Dadurch besteht der Verdacht auf einen Residualtumor und/oder Metastasierung beziehungsweise als Zeichen ein Nichtansprechen auf die Therapie.
• Wiederanstieg des Tumormarker-Spiegel nach erfolgter Normalisierung. Dies muss als dringender Hinweis auf ein Rezidiv angesehen werden. Im günstigen Fall zeigt dieser Anstieg schon ein bis sechs Monate vor anderen klinischen diagnostischen Verfahren ein mögliches Rezidiv an.

Die Einsatzfelder für die Tumormarker sind unterschiedlich. Hierzu gehören die Früherkennung von malignen Erkrankungen bei Risikogruppen, ein diagnostischer Einsatz, die Therapieüberwachung und Rezidivfrüherkennung sowie die Prognosestellung.

Wichtig ist dabei zu wissen, dass die meisten Tumormarker keine Organ- und Tumorspezifität haben und deshalb nicht zur Früherkennung und Primärdiagnostik von malignen Erkrankungen geeignet sind. Fatalerweise sind alle Tumormarker auch im Serum Gesunder nachzuweisen, häufig nur in einer geringen Konzentration. Deshalb wurden für jeden Tumormarker Konzentrationsschwellen festgelegt. Erst Konzentrationen darüber sind verdächtig und können einen Hinweis auf eine Tumorerkrankung geben. Die derzeit verfügbaren Serum-Tumormarker eignen sich hauptsächlich für die Verlaufskontrolle und Rezidivfrüherkennung im Rahmen der Nachsorge bei bereits diagnostizierten Tumoren.

Allerdings lassen sich dennoch manche Untersucher dazu verleiten, Tumormarker als einfachen und schnell einsetzbaren Test bei Tumorverdacht einzusetzen. Doch müssen die Folgen dieses "Tumor-Screenings" für die weitere Diagnose und die extreme psychische Belastung des Patienten im Falle eines möglicherweise falsch hohen Tumormarkerwertes bedacht werden. Auch nicht indiziert sind Tumormarkerbestimmungen, wenn schon vor der Testdurchführung feststeht, dass das Ergebnis keine Konsequenz für die weitere Diagnostik und/oder Behandlung des Patienten hat, auch nicht bei erhöhten Vorwerten.

Bei der Bestimmung der Tumormarker-Spiegel sollte man sich nach bestimmten Zeitintervallen und nach den entsprechenden Tumoren richten Beispielsweise empfiehlt sich eine Bestimmung des aktuellen Tumormarker-Spiegels prä- und postoperativ, nach größeren Therapiemaßnahmen, bei Therapiewechsel, erneutem Staging und unklarer Änderung im klinischen Bild. Man muss sich immer wieder vor Augen halten, dass die Tumormarker immer nur Hilfsparameter der ärztlichen Nachsorge im Zusammenhang mit Anamnese, Untersuchung, Labor und physikalisch-technischen Befunden sind.

CEA - Marker für Tumore des Magen-Darm-Trakts CEA ("carcino-embryonic antigen" = karzinoembryonales Antigen) ist ein Glykoprotein, das regelmäßig im fetalen Gastrointestinaltrakt und Pankreas sowie vorwiegend in entodermalen Tumoren (z. B. kolorektalen Adenokarzinomen) und sehr gering konzentriert im normalen Darmgewebe nachzuweisen ist. Der obere Referenzwert liegt bei 3 bis 5 ng/ml; der Wert kann bei starken Rauchern leicht erhöht sein. Bei Spiegeln zwischen 5 bis 10 ng/ml muss der Patient beobachtet werden, ob nicht doch irgendwo ein maligner Tumor zu finden ist (so genannte Grauzone). Werte > 15 bis 20 ng/ml sind als malignitätsverdächtig anzusehen.

Der wichtigste Tumor für eine CEA-Bestimmung ist das Kolon-/Rektumkarzinom. In bis zu 80% ist der CEA-Wert bei einem Kolon-/Rektumkarzinom positiv. Ansonsten kommen CEA-Spiegelerhöhungen noch bei anderen Karzinomen vor, darunter am häufigsten beim Magen- (45%), Bronchial- (71%) und metastasierendem Mammakarzinom (54%).

Vorübergehende Erhöhungen, fast nur im niedrig-pathologischen Bereich von 10 bis 15 ng/ml, werden vor allem bei benignen Erkrankungen von Darm, Pankreas, Leber und Lunge in bis zu 20 bis 25% beobachtet.

Nach kurativer Operation des Primärtumors oder von Lebermetastasen beim Kolon-/Rektumkarzinom kommt es innerhalb von drei bis vier Wochen zu einer Normalisierung des CEA-Spiegels. Persistenz und weiterer Anstieg sprechen für einen Residualtumor. Eine neuere retrospektive Nachsorge-Studie zeigt, dass regelmäßige zwei- bis dreimonatige CEA-Kontrollen nach einer Operation im ersten und zweiten postoperativen Jahr die wichtigste nicht-invasive und preiswerteste Überwachungstechnik darstellen. Ein ansteigender CEA-Spiegel nach Normalisierung ist dringend verdächtig auf ein Lokalrezidiv oder eine Metastasierung und kann den klinischen Symptomen um Wochen bis Monate vorausgehen. Bei fortgeschrittener und inoperabler Erkrankung mit palliativer Chemotherapie oder Bestrahlung stellen zwei- bis dreimonatige CEA-Kontrollen einen wichtigen Parameter zur Therapiekontrolle dar. Summasumarum ist der CEA-Test bei gastroenterologischen Tumoren ein Marker der ersten Wahl beim Kolon-/Rektumkarzinom (bei CEA-Negativität CA 19-9) und empfiehlt sich als Zweitmarker beim Magenkarzinom.

Alpha-Fetoprotein Das Alpha-Fetoprotein (AFP) ist ein Glykoprotein und ähnelt dem Albumin, das im Embryonalleben in Leber und Dottersack gebildet wird. Es ist beim Erwachsenen nur mit maximal 15 ng/ml nachzuweisen. Erhöhte Serumspiegel sind vorübergehend zu finden bei benignen Lebererkrankungen, konstant nachweisbar beim primären Leberzellkarzinom und bei Keimzelltumoren.

Wichtigste Zielgruppe bei gastrointestinalen Erkrankungen sind Patienten mit hepatozellulärem Karzinom. Bei Erstdiagnose dieser Erkrankung liegen in 60% der Fälle pathologische AFP-Spiegel vor. Bemerkenswert ist die Beziehung zwischen AFP-Konzentration und Zunahme der Entdifferenzierung. Hepatoblastome können AFP-positiv oder -negativ sein, während cholangiozelluläre Karzinome AFP-negativ sind. Erhöhte AFP-Spiegel sind zudem in bis zu 20% beim Magenkarzinom, Kolon-/Rektumkarzinom, Gallenwegs- und Pankreaskarzinom zu finden. Unter den benignen Erkrankungen können Erkrankungen der Leber vorübergehend oder dauerhaft niedrige pathologische Spiegel aufweisen.

Bei einer Tumorausbreitung kommt es zu einem stetigen AFP-Spiegel-Anstieg mit Maximalwerten von 10 bis 100 Millionen ng/ml. Eine Verkleinerung des Tumors durch eine Therapie führt zu einem Spiegelabfall in den Normbereich. Unvollständiger Spiegelabfall, AFP-Persistenz oder Weiteranstieg z. B. nach Operation, Lebertransplantation oder palliativer Chemoembolisation sprechen für einen Residualtumor, ein Wiederanstieg nach Normalisierung für ein Tumorrezidiv oder Metastasierung. Steigt der AFP-Spiegel wieder an, muss an ein neues Tumorwachstum gedacht werden. Dieser Anstieg kann Wochen bis Monate vor klinischer Entdeckung vorausgehen. Neben den genannten Hauptindikationen besteht eine relative Indikation bei der Überwachung von Patienten mit chronischer Hepatitis B/C oder Leberzirrhose/Hämochromatose auf Entstehung eines primären Leberzellkarzinoms (ein- bis zweimal jährlich zusammen mit einem Oberbauch-Sonogramm).

Cancer-Antigen CA 19-9 Das Glykolipid CA 19-9 wird immunhistologisch vor allem in Tumorzellen von Kolon-, Pankreas- und Magenkarzinom nachgewiesen. Die obere Normgrenze liegt bei 37 bis 40 U/ml. Entgegen dem CEA-Wert erhöht sich bei Rauchern nicht der CA 19-9-Spiegel, er ist aber gering vom Geschlecht abhängig; bei Frauen sind leicht höhere Werte zu finden.

Deutlich pathologische und teilweise sehr stark erhöhte Werte mit Spiegeln über 100.000 U/ml sind bei Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom (bis zu 92%), Kolonkarzinom (bis zu 75%), Leberzellkarzinomen (50%) und Magenkarzinom (bis zu 62%) zu finden. Die Korrelation des Wertes zum klinischen Stadium sowie zum Verlauf ist sehr gut. Nach vollständiger Tumorentfernung normalisiert sich der Wert innerhalb von drei bis vier Wochen. Bei einer Persistenz des Tumormarkers muss von einem Residualtumor ausgegangen werden, ein Wiederanstieg deutet auf ein Rezidiv hin.

Auch bei wenigen benignen Erkrankungen kann es zu einer CA 19-9-Spiegelerhöhung kommen. Zu nennen sind schwere Leber- und Gallenwegserkrankungen, Cholelithiasis und akute Pankreatitis. Vorübergehende Spiegelerhöhungen mit meist < 500 U/ml sind hierbei zu beobachten.

CA 19-9 kann als Erstmarker bestimmt werden, besteht ein Verdacht auf und in der Nachsorge eines duktalen Pankreaskarzinoms und eines hepatobiliären Karzinoms; ferner als Zweitmarker beim Kolon-/Rektumkarzinom (bei CEA-Negativität). Nach neueren Studien empfiehlt sich bei der Primärdiagnose die präoperative Bestimmung von CA 19-9 sowohl beim Magen- wie Kolon-/Rektumkarzinom, weil CA 19-9 noch vor dem CEA einen besseren signifikanten Prognosefaktor darstellt.

CA 72-4/TAG-72 CA 72-4 beziehungsweise TAG-72 ist ein wichtiger Marker für gastrointestinale Erkrankungen. Der Referenzbereich liegt bei 0 bis 6 U/ml. Nachgewiesen werden konnte der Tumormarker besonders bei Mamma-, Ovarial-, Endometrium-, nicht-kleinzelligem Lungen-, Kolon-, Pankreas- und Magenkarzinom. Die Markerwerte sind in diesen Fällen aber eher nur gering oder nur vorübergehend erhöht und gehen nach Therapie der vorliegenden Erkrankung wieder zurück. Auch benigne Erkrankungen können zu einer CA 72-4-Erhöhung im Serum führen. Dazu werden folgende Erkrankungen gezählt: Pankreatitis, Leberzirrhose, Lungenerkrankungen, rheumatische Erkrankungen, Ovarialzysten, gastrointestinale Erkrankungen sowie gynäkologische Erkrankungen. CA 72-4 ist stark sensitiv für das muzinöse Ovarialkarzinom. In diesem Fall kann es oft schon in frühen Stadien positiv sein. In den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft spielt CA 72-4 allerdings nur bei der Diagnostik von Dickdarmkrebs und in Einzelfällen von Magenkarzinomen eine Rolle.

SCC (squamous cell carcinoma antigen) Das SCC-Antigen ist ein weiterer Marker für gastrointestinale Plattenepithelkarzinome, der Referenzwert beträgt 0 bis 1,5 ng/ml. Geringfügige Erhöhungen werden bei Leberzirrhose, Pankreatitis, benignen Lungen- und gynäkologischen Erkrankungen sowie Erkrankungen im HNO-Bereich gefunden. Deutlich höhere Werte sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Nierenversagen und bei Patienten mit Hauterkrankungen (aktiver Psoriasis, Ekzem und Pemphigus) nachzuweisen.

Besondere Bedeutung hat der Marker beim Zervixkarzinom mit einer Sensitivität bis zu 83%, dem Plattenepithelkarzinom der Lunge (Sensitivität bis 78%) und beim Ösophaguskarzinom mit einer diagnostisch stadienabhängigen Sensitivität von bis zu 61%. Außerdem werden erhöhte SCC-Spiegel auch beim Analkarzinom mit einer Sensitivität von 59% gefunden.

Nach erfolgreicher Therapie sinkt der Marker innerhalb weniger Tage unter den oberen Referenzwert, bei Residualtumoren ist mit einer Persistenz oder einem Weiteranstieg des Wertes zu rechnen beziehungsweise mit einem Wiederanstieg nach Normalisierung beim Rezidiv.

Prostataspezifisches Antigen Bei dem prostataspezifischen Antigen (PSA) handelt es sich um einen spezifischen Marker für das Prostatagewebe. Das prostataspezifische Antigen ist ein Zucker-Eiweiß-Molekül, welches stets nachgewiesen werden kann. Im Blut sind normalerweise nur sehr geringe Mengen zu finden, im Prostatasekret hingegen ist der PSA-Gehalt hoch. Bei jeder gut- oder bösartigen Prostataerkrankung, bei körperlicher Anstrengung und auch bei Druck auf die Vorsteherdrüse während der Vorsorgeuntersuchung steigen die Werte auch im Blut an. Hieraus wird erkenntlich, dass das prostataspezifische Antigen zwar organspezifisch ist, aber nicht zwingend auf einen malignen Tumor hinweist. Jedoch ist ein Karzinom wahrscheinlicher, je höher die Werte bei mehreren Messungen sind.

Der PSA-Wert wird zur Verlaufskontrolle beim Prostatakarzinom abgenommen. Es reagiert sensibel bei erneuter Krankheitsaktivität. Das heißt, ein Wiederansteigen des PSA-Werts nach einer Behandlung wegen einer malignen Prostataerkrankung deutet schon zu einem Zeitpunkt auf ein Rezidiv hin, zu dem es durch andere Untersuchungen noch nicht nachgewiesen werden kann.